亚叶酸治疗自闭症及妊娠期FRAA的影响

亚叶酸治疗ASD

对于脑叶酸缺乏症（CFD）而言，目前最重要的发现之一是：它是可以临床治愈的。亚叶酸（亚叶酸钙）是还原型叶酸（folate）的一种特殊形式，给予CFD的儿童高剂量亚叶酸干预，可以改善他们的神经和发育异常。事实上，其中一些合并孤独症/自闭症（ASD）的患儿的症状几乎完全消失。

当叶酸受体FRα被抑制或功能缺失（原因包括：线粒体功能障碍或遗传变异等），亚叶酸可以通过叶酸受体RFC转运至大脑中。相较于FRα，RFC对叶酸的亲和力较低，因此血液中的叶酸浓度必须在较高的水平才能通过RFC进行代偿。

此外，儿童脑脊液中叶酸（folate)的平均水平一般在80nmol/L，正常水平的下限值大约在40nmol/L。相反，儿童血液（外周）中的叶酸水平一般在10-45 nmol/L。这样一来，脑脊液与血液中叶酸水平有着较大的浓度差，这一浓度梯度更加说明了叶酸转运至大脑过程中，转运体起着至关重要的作用。

先前一项开放性研究对44位FRAA阳性的ASD儿童进行了高剂量亚叶酸干预，为期平均四个月，另有9位FRAA阳性ASD儿童作为对照组进行常规治疗不服用亚叶酸。研究结果显示，44位亚叶酸干预的FRAA阳性ASD儿童中大约有2/3都取得了不错的效果，且约1/3的儿童取得了明显的提高。统计分析显示，在进行量表评估时，在语言交流、注意力以及刻板行为等方面相较于对照组，都有着显著改善。

最近一项随机双盲对照研究对ASD合并语言发育迟缓的儿童进行为期12周口服高剂量亚叶酸（或安慰剂）试验，相较于口服安慰剂组ASD儿童，服用亚叶酸的儿童在自闭症核心症状上取得明显改善。这项研究的另一个目的是为了确定FRAA是否能作为判断患儿对口服亚叶酸应答效果的生物标志物。研究结果表明，服用亚叶酸的ASD儿童在语言交流方面有着明显改善，FRAA阳性的儿童服用亚叶酸的效果更好。

妊娠期FRAA的影响

一项动物研究给予妊娠期第8天的小鼠注射小鼠胎盘FRα的多克隆抗体，发现低剂量时存在剂量依赖性的胚胎畸形，高剂量时出现完全的胚胎死亡，这表明妊娠期小鼠体内如果存在FRα抗体会产生严重的叶酸缺乏。这一观察促使研究者开始调查那些有着胎儿神经管畸形（NTD）史的妇女，并发现她们体内存在这种自身抗体。这一发现也解释了妊娠期妇女补充叶酸的效果并不理想，因为大多数有着NTD胎儿的妇女自身并不存在全身性的叶酸缺乏。因此，FRAA的发现同样也为母体叶酸水平正常而胎儿叶酸缺乏这一现象找到了一个潜在的机制。

另外，一些ASD儿童的母亲也有着同样的叶酸代谢异常。例如，ASD儿童体内存在的RFC基因多态性同样也在其母亲体内发现，此外，一些FRAA阳性的ASD儿童其母亲FRAA也呈阳性。

在ASD儿童体内发现与叶酸代谢途径相关的关键基因存在突变，同时也在ASD儿童母亲体内发现相同的基因突变。但是，遗传缺陷并不只是唯一的因素，事实上一些环境因素也会明显地影响着叶酸代谢，例如FRAA、肠道菌群紊乱等。这些环境因素毫无疑问地会与基因多态性共同作用，且进一步的扰乱叶酸代谢，使得易感人群代谢和内表型更加复杂从而导致ASD。

此外，一些环境因素如环境毒物的暴露会导致炎症及氧化应激，从而影响线粒体功能、损伤DNA与RNA。体内可利用的叶酸及谷胱甘肽的减少，加上这些环境因素的暴露使得线粒体功能障碍从而导致甲基化异常、神经递质耗竭、细胞修复受损DNA的能力受限。因此，叶酸代谢通路的异常同样也是基因与环境相互作用的结果。