头孢特仑新戊酯的药理作用

背景及概述^[1][2]

头孢特仑新戊酯的合成头孢特仑新戊酯(Cefteram pivoxil1)，为口服第三代头孢菌素，化学名：(6R，7R)-7- [(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰胺基]-3-[(5- 甲基-2H-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸2，2-二甲基丙酰氧甲酯，由日本富山化学株式会社于20世纪90年代初开发上市，商品名Tomirom。头孢特仑新戊酯对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有高度的广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，目前常见的致病菌很少对其耐药。本品治疗呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、耳鼻喉感染等有效且安全，当病原菌为肠杆菌科细菌，并对常用抗生素耐药时，可选用该抗生素。

制备^[1]

1）7-MTCA的制备

20.0g(73.5mmol) 7-ACA，9.4g(111.9mmol) 5-甲基四氮唑，110mL氯乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌，冷却至5℃，分次加入75.0g(442.5mmol) BF3 ·DMC(BF3 的含量为40.0%)，35℃下反应5.0h。反应完毕，加入100mL冰水提取两次，水相加入50mL二氯甲烷洗涤，用14.0%氨水调pH至3.5，冷却至 5℃，结晶2.0h。过滤，依次用水和丙酮各20mL洗涤，抽干，产物35℃下真空干燥，得产品16.9g，纯度98.1%，收率77.9%。

2）头孢特仑酸的制备

20.0g(67.8mmol) 7-MTCA，26.0g(74.2mmol) AE活性酯，136mL二氯甲烷，11mL甲醇，0.4g焦 亚硫酸钠加入反应瓶中，搅拌，冷却至0℃，滴加 11.2mL(77.5 mmol)三乙胺，滴毕，0℃下反应3.0h。 反应完毕，加入56mL冰水洗涤两次；水相加入2.0g 活性碳脱色30min，过滤，滤液加入50mLTHF，2mol/L的盐酸调pH至2.5~3.0析晶，冷却至5℃，结晶2.0h，过滤，依次用水和丙酮各20mL洗涤，抽 干，产物于35℃下真空干燥，得产品29.7g，纯度 97.0%，收率 90.6 %。

3）头孢特仑酯的制备

10.0g(20.7mmol)头孢特仑酸，73mL DMF 加入反应瓶，冷却至-20℃，加入1.2mL甲醇和 3.75mL(20.8mmol) 30%甲醇钠。-20℃下搅拌反应20min后，滴加5.0mL(33.3mmol)特戊酸碘甲酯，保持此温度反应2.5h(HPLC监测反应)。反应完毕，加入55mL乙酸乙酯，55mL 8mol/L盐酸，搅拌，分相；水相再用乙酸乙酯提取(50mL×2)；有机相加入175mL 1mol/L盐酸洗涤，然后加入0.5g焦亚硫酸 钠、1.6g碳酸氢钠、15.0g氯化钠和175mL水的混合物洗涤，接着加入1.0g活性碳脱色30min，过滤；加入10mL异丙醇，混合液滴加入300mL异丙醚中，结 晶2.0h，过滤，用少量异丙醚洗涤2次，抽干，产物 于45℃下真空干燥，得产品7.1g，纯度97.1%，收率 57.8%，mp：127-129℃。

药理作用^[3]

为第三代口服广谱头孢菌素。对β-内酰胺酶稳定。口服后代谢为头孢特仑而呈现抗菌活性，其中对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌属(肠球菌除外)、肺炎球菌等，对革兰阴性菌如枸橼酸杆菌属、肠杆菌属、克雷伯杆菌属、大肠杆菌、沙雷菌属等均有较好的疗效。其中对革兰阳性菌的最低抑菌浓度为0.78，对革兰阴性菌的最低抑菌浓度为0.1。

药代动力学^[2]

1）吸收和分布 头孢特仑新戊酯本身并无抗菌活性，作为前体药物，口服后，本品在被动扩散通过肠膜时，被酯酶水解，生成有抗菌活性的头孢特仑和三甲基醋酸，在血浆中检测不出本品。健康成人空腹口服本品 100 mg，其血药峰浓度( C max ) 约为 1. 24 μg /mL，达峰时间( Tmax ) 约为 1. 5 h，消除半衰期约为 1. 15 h；健康成人餐后口服 本品 200 mg，其 C max 约为 2. 9 μg /mL，Tmax 约为 3 h，消除半衰期约为 0. 9 h，表明头孢特仑的血药浓度峰值与剂量呈线性关系。

2）代谢和消除 头孢特仑的消除半衰期为 0. 83 h，代谢物主要经肾脏排泄，部分以活性形式经胆汁排泄，几乎不由乳汁中分泌。健康人口服本品 200 mg，服药后 8 h 尿中平均回收率 为 32. 8%。肾功能不全患者在饭后连续服用本品 100 mg，随着肾功能下降，血药浓度上升，t1 /2 延长 2 ～ 5 倍，尿中排泄率下降。

临床应用和适应症^[3]

头孢特仑新戊酯主要用于敏感菌引起的咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性支气管炎、弥漫性支气管炎、支气管扩张症感染、慢性呼吸道疾病的继发感染、肾盂肾炎、膀胱炎、淋病性尿道炎、子宫附件炎、子宫内膜炎、子宫内感染、前庭大腺炎、中耳炎、副鼻窦炎等。

用法用量^[4]

片剂：每片50、100mg。

口服：①咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肾盂肾炎、膀胱炎、子宫附件炎、子宫内膜炎、子宫内感染、巴多林腺炎、巴多林腺脓肿，150～300 mg/d，分3次餐后服。②慢性支气管炎、弥漫性细 支气管炎、支气管扩张 (感染时)、慢性呼吸道疾患并发感染、肺炎、中耳炎、鼻窦炎、淋菌性尿道炎、齿周组织炎、齿冠周 围炎、腭炎，300～600 mg/d，分3次餐后服。

不良反应^[5]

根据批准前调查，不良反应（包括临床检查值变动者）在3，240例中有213例发生(6.57%)；根据批准后6年间(1987年6月～1993年6月)使用情况调查，不良反应在13，463例中有104例(0.77%)。重新审查时在总数16，703例中有317例(1.90％)，累计不良反应456例，其中主要为腹泻54例(0.32%)；皮疹24例(0.14％) ；食欲不振19例(0.11％) ；胃部不适19例(0.11％) ；ALT(GTP)上升81例(0.48％) ；AST(GOT)上升70例(0.42％) ；嗜酸性粒细胞增多29例(0.17％)。

严重不良反应：

1、因发生过休克、速发性过敏反应（呼吸困难等）(频度不明)，故应充分观察，发现异常应停止服药，妥善处理。

2、因出现过中毒性表皮坏死综合征（Lyell综合症）(频度不明)，粘膜皮肤眼（Stevens-Johnson）综合症，故应充分观察，发现异常应停止服药，妥善处理。

3、因出现过急性肾功能衰竭等严重肾功能障碍(频度不明)，故应定期检查，充分观察，发现异常应停止服药，妥善处理。

4、因出现过伪膜性肠炎等伴有便血的重症大肠炎(频度不明)，故发现腹痛，频频腹泻时，应立即停止服药，妥善处理。 

5、因有可能出现肝功能损伤、黄疸(频度不明)症状。故应仔细观察，发现异常应立即停止服药，进行适当的处理。

6、因有可能出现粒细胞缺乏、血小板减少 (频度不明)症状。故应仔细观察，发现异常应立即停止服药，进行适当的处理。

同类药（头孢类抗菌素）可出现下列严重不良反应：

1、溶血性贫血，因其他头孢类抗生素（头孢噻吩钠，头孢噻啶）有过引起溶血性贫血的报道，发现异常应停止服药，妥善处理。

2、伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性粒细胞增多等间质性肺炎、肺间质性水肿（PIE）综合症，因其他头孢类抗生素有过引起上述症状的报道，发现上述症状时，应停止服药，采取服用肾上腺皮质激素等措施，妥善处理。

3、出现下述不良反应时，应根据症状采取妥善措施。

药物相互作用^[5]

头孢菌素类药物可抑制肠道菌落，导致维生素K合成下降，建议营养不良或病情严重的患者长期使用抗凝剂、香豆素、1，3-茚满二酮衍生物、肝素、溶栓剂等药物时同时服用维生素K。

注意事项^[3]

(1)对青霉素类、头孢菌素类过敏者禁用。

(2)严重肾功能不良、过敏性体质者、孕妇慎用。

(3)高龄患者和小儿应酌情减量。

主要参考资料

[1] 头孢特仑新戊酯的合成

[2] 头孢特仑新戊酯的药动学和临床评价进展

[3] 常用新药手册

[4] 抗菌药物临床应用指导手册

[5] 头孢特仑新戊酯胶囊说明书