3-羟基吡啶的合成

背景及概述

3‑羟基吡啶及其衍生物是重要的化工原料，在医药、农药、染料等领域均有其应用，将3‑羟基吡啶氢化生成3‑羟基哌啶，即为盐酸贝尼地平的起始原料之一。本文简述其制备工艺。

制备

目前3‑羟基吡啶的工业化合成方法是将吡啶在硫酸汞催化下进行磺化反应，再用碱融得到3‑羟基吡啶。该合成3‑羟基吡啶的方法条件苛刻，需要在高温下长时间反应，能耗很高，且三废量很大，并非理想的合成方法。

本发明公开了一种3‑羟基吡啶的合成工艺，将乙酸酐与双氧水混合，加热后得到过氧乙酸；将糠胺加至所述过氧乙酸中进行氧化，生成3‑羟基吡啶粗品溶液；将所述3‑羟基吡啶粗品溶液进行乙酰化，得到3‑乙酰氧基吡啶；进行水解，得到3‑羟基吡啶。本发明的3‑羟基吡啶的合成工艺，以价格低廉的糠胺为起始原料，通过氧化、乙酰化和水解制得3‑羟基吡啶。所用的物料价格便宜、容易获得，物料成本较低。相比于现有的工业化生产工艺，本发明的反应条件温和，安全系数高，操作简便，三废量少，无需特殊设备，适合工业化生产[1]。

图1 3‑羟基吡啶的反应式

实验操作：

S1、在一个三口烧瓶中加入乙酸酐(244ml，2.56mol，12.8eq)，30％的双氧水(56ml，0.55mol，2.7eq)，体系为无色透明溶液，40℃下搅拌4h，得到过氧乙酸；

S2、把体系降温至0‑5℃，控制温度在0‑5℃，向所得过氧乙酸中滴加糠胺(17.7ml，0.2mol)，体系逐渐变成淡黄色，继续控温在0‑5℃反应4h，TLC检测糠胺基本消失后，即得3‑羟基吡啶粗品溶液；

S3、向上一步的体系中加入乙酸酐(100ml，1.05mol，5.2eq)，50℃加热反应3h，体系慢慢变成棕色，TLC检测3‑羟基吡啶基本消失，减压蒸馏回收乙酸，残留物用二氯甲烷稀释后，用碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压蒸馏回收二氯甲烷，得棕色油状物，即为3‑乙酰氧基吡啶；

S4、将上一步得到的3‑乙酰氧基吡啶(按0.2mol计算)溶于160ml甲醇，体系为棕色溶液，滴加12.5％的氢氧化钠溶液(160ml，0.5mol，2.5eq)，加毕后于0‑5℃反应1h，TLC显示3‑乙酰氧基吡啶基本消失，用盐酸溶液调PH为7‑8，减压浓缩蒸出溶剂，残留物中加入550mL乙酸乙酯，加热40‑50℃搅拌，趁热过滤除去不溶物，滤液在60‑70℃下回流，降温析晶，抽滤得固体，即为3‑羟基吡啶，三步总收率70％，纯度99.2％。

参考文献

[1] CN 115304542 A