3-氧杂环丁酮的合成研究

简介

3-氧杂环丁酮是重要的氧杂环丁烷系列产品，氧杂环丁烷在新药研发中应用广泛，因其具有非常特殊的空间构型，能够使溶解度、亲脂性、代谢稳定性等性质发生显著改变。3-氧杂环丁酮是构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，也是合成其它氧杂环丁烷体系相当重要的模块[1]。因此3-氧杂环丁酮作为构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，具有非常好的应用前景。

合成

图1 3-氧杂环丁酮的合成路线

方法一：醇（1.00 mmol）、亚硝酸钠（0.10 mmol）和9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷N-氧基（ABNO）（0.05 mmol）加入装有搅拌棒的150 mm试管中。向试管中加入1 mL乙酸。用纯氧吹扫试管，并在试管末端连接一个装有氧气的气球。迅速搅拌反应混合物，并通过TLC进行监测，直到没有原料残留。根据氘代溶剂中的一般程序进行氧化。在指定时间后加入内标物（三甲基（苯基）硅烷）。用氘代氯仿稀释约0.15mL所得溶液，并用碳酸钾骤冷得到3-氧杂环丁酮。合成路线如图1所示[2]。

方法二：将吡啶（162 g，2.05 mol）逐滴添加到Cr03（100 g，1.02 mol）在CH2C12（2.4 L）中的10°C溶液中。将反应混合物在RT下搅拌1小时以获得科林试剂。将反应混合物冷却至5°C，并在20分钟内滴加氧杂环丁烷-3-醇（13 g，0.18 mol）在CH2C12（300 mL）中的混合物。将所得反应混合物在5°C下搅拌30分钟。消耗起始材料（通过GC监测）后，通过硅胶塞过滤反应混合物。在减压下蒸发溶剂，得到7.2g在吡啶中的粗制氧杂环丁烷-3-酮（150mL），为棕色油状物。将粗材料直接带到下一个步骤，而不进行纯化。合成路线如图1所示。

图2 3-氧杂环丁酮的合成路线

将3，3-二甲氧基氧杂环丁烷（15.8克，0.134摩尔）溶于7升CH2Cl2（技术质量，通过大型旋转蒸发器蒸馏一次）中，并加入99.1克蒙脱石K10粘土（Fluka）。将混合物回流70小时，冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，并用3 x 150 mL CH2Cl2彻底洗涤。通过使用30cm Vigreux柱蒸馏从滤液中除去CH2Cl2以防止产物蒸馏过度。将残余物转移到500mL烧瓶中，并在减压下蒸馏（bp＝49℃，117毫巴，浴温＝65℃），得到5.96g（62%产率）的产物3-氧杂环丁酮，合成路线如图2示。

参考文献

[1] 阳葭,杨琛.3-氧杂环丁酮的应用及其合成方法[J].化工技术与开发,2017,46(10):43-44.

[2] Kozikowski, Alan P.; Fauq, Abdul H.Synthesis of novel four-membered ring amino acids as modulators of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor complex. nlett (1991), (11), 783-4.