2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的合成方法

地昔尼尔又名丙虫啶，商品名为Clik，为瑞士Ciba-Geigy公司(现为诺华公司)开发。地昔尼尔是一种新颖氰基嗜吮类杀虫剂，是通过修饰灭蝇胺的结构开发而成，通过干扰寄生虫表皮形成而致效的新型昆虫生长调节剂。对双翅目昆虫和蚤有高度杀灭作用，可阻止各种蝇、螨及蚤的幼虫发育成蛹虫或成虫。

欧洲药物评审组织(EMEA)和联合国粮食及农业组织(FAO)的食品添加剂联合专家委员会(JECFA)规定了地昔尼尔在绵羊肝、肾、肌肉、脂肪组织中的残留限量分别为400、400、200、50μg/kg，并将地昔尼尔及其代谢物2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶作为其残留标示物用于检测该药物在靶组织中的残留。目前国内外尚未有公司出售2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶标准品，给地昔尼尔的药代动力学研究及该药物在食品动物中的残留监控带来不便。

合成方法

CN104130197A提供一种2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的化学合成方法，其特征在于下列步骤：

(1)在反应器中依次加入双氰胺钠，非质子极性溶剂二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈，以及丙二腈，总投料量与溶剂的质量比为1:2～8；在反应温度为80℃～160℃下搅拌溶解，反应时间为1～5h，反应完毕后冷却，直至有淡黄色固体生成，过滤得产物1-氨基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯钠盐；

(2)将步骤(1)所得产物溶于乙醇，异丙醇或正丁醇中，加入浓盐酸或者直接通入氯化氢气体，在反应温度为-15～25℃下搅拌反应，反应时间为12～24h反应完毕后直到有淡黄色固体生成，过滤，得产物2-氯-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶；

(3)在密闭的高压灭菌锅或高压反应釜中将步骤(2)所得产物溶于饱和的氨气甲醇溶液或氨水溶液中进行氨解反应，步骤2所得产物与氨的摩尔比为1:5～30；关闭容器，反应温度为60-120℃，反应时间为12-24小时，除去溶剂，得产物2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶。