4-甲基-3-溴吡啶在合成中的应用

吡啶和吡啶衍生物是制药和农用化学品中存在的常见含氮杂环化合物。在2020年FDA批准的35种小分子药物中，15种(43%)含有吡啶杂环类结构。4-甲基-3-溴吡啶是许多天然产物和抑制剂合成的起始原料。

合成中的应用

(-)-Normalindine的合成

(-)-Normalindine是一种特殊的1，3-顺式二取代四氢萘啶生物碱，是从马钱子的根皮中分离出来的。对映纯四氢异喹啉类和四氢萘醌类是一大类自然存在的生物碱，它们具有广泛的生物活性。一般这些化合物的合成涉及到分子内反应亲电芳香族环化步骤，形成异喹啉含氮环。例子包括Bischler-Napieralski，Pictet-Spengler和pomerans-fritch5反应。

Franklin A. Davis等人通过将横向金属化的4-甲基-3-氰基吡啶添加到亚磺胺（N-亚磺酰亚胺）中作为关键步骤，完成了四氢萘啶生物碱(-)-Normalindine的简明全不对称合成。

4-甲基-3-氰基吡啶通过氰化锌与3-溴-4-甲基吡啶（11）催化偶联制备：^[1]

Azafluorenone的合成

氮杂芴酮(Azafluorenone)组成一类不断增长的生物碱。该类代表性的天然产物包括如图所示的化合物1-5。化合物1和2都是由Koyama使用茚酮的肟O-烯丙基醚的酸催化重排合成的。化合物1也通过分子内傅克反应和有机金属偶联反应合成。

George A. Kraus等人以3-溴-4-甲基吡啶为起始原料合成氮杂芴酮生物碱1、2、3和4。^[2]

抑制剂BMS-351的合成

Audris Huang等人筛选一种有效的、可逆的、非甾体类的CYP17A1裂解酶抑制剂，对CYP17A1羟化酶和CYPs11B1和21A2具有良好的选择性，用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），最终发现了BMS-351具有出色的体内特征。被选为进一步临床前评估的候选药物。

Audris Huang等人从市售的3-溴-4-甲基吡啶（2）开始，在-78°C下与THF中的硼酸三异丙酯反应，采用正丁基锂进行卤素-金属交换，然后进行酸性后处理得到硼酸3。铃木化合物3与3-溴-2-甲基苯胺在90°C偶联得到联芳基4。然后将中间体4环合为吲唑5，用亚硝酸异戊酯、乙酸钾和乙酸在甲苯中处理。最后，在5°C下将芳基或杂芳基卤化物与吲唑1与碘化铜（I）、磷酸钾和（2 R，1R）-环己烷-2，100-二胺在二恶烷中偶联得到类似物6-11。

铃木偶联吡啶硼酸3与4-溴-1H-苯并咪唑（12）偶联得到联芳基13。然后将该中间体在碘化铜（I）、碳酸铯和二胺配体存在下在110°C下与杂芳基卤化物在DMF中反应，得到类似物14-17。在N1处的烷基，则联芳基13与碳酸铯和三氟甲磺酸烷基酯在DMSO中的反应提供烷基化产物18。后续研究发现苯并咪唑18，是一种有效的CYP17A1裂解酶活性抑制剂，相对于CYP11B1和CYP21A2具有出色的选择性。与阿比特龙相比，这种临床前特征可能导致改善人类皮质醇控制。^[3]

抑制剂GNF2133的合成

Yahu A. Liu等人报道了一种有效且选择性的DYRK1A抑制剂GNF2133，该抑制剂是通过优化6-氮杂吲哚筛选命中而鉴定的。

Yahu A. Liu等人合成策略如下，从4-甲基-3-溴吡啶为起始原料，多步反应合成系列化合物。后续研究发现GNF2133可增殖啮齿动物和人类原代β细胞。在幼稚大鼠模型中，GNF2133相对于载体治疗组增加了β细胞增殖药效学标志物Ki67和细胞周期蛋白D1。在RIP-DTA小鼠模型中，相对于载体治疗组，GNF2133显着提高了葡萄糖处理能力和增加胰岛素分泌。^[4]

参考文献

[1] Davis, F. A.; Melamed, J. Y.; Sharik, S. S. Total Synthesis of (?)-Normalindine via Addition of Metalated 4-Methyl-3-Cyanopyridine to an Enantiopure Sulfinimine. J. Org. Chem. 2006, 71, 8761– 8766.

[2] Kraus, G. A.; Kempema, A. Synthesis of Azafluorenone Antimicrobial Agents. J. Nat. Prod. 2010, 73, 1967– 1968.

[3] Huang, A.; Jayaraman, L.; Fura, A.; et al. Discovery of the Selective CYP17A1 Lyase Inhibitor BMS-351 for the Treatment of Prostate Cancer. ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 40-46.

[4] Liu, Y. A.; Jin, Q.; Zou, Y.; et al. Selective DYRK1A Inhibitor for the Treatment of Type 1 Diabetes: Discovery of 6-Azaindole Derivative GNF2133. J. Med. Chem. 2020, 63 (6), 2958– 2973.