1-氟萘

背景技术

在工业发达国家里，抑郁症是一种最普通的精神疾病，其中终身抑郁症的发病率在6% -8%之间，美国就有1500万成年人患有抑郁症。随着人口社会的逐步老龄化，抑郁症在60岁以上人群中的发病率将高达20% -50%。据预测到2010年，这些国家的抑郁症发病率会提高到8% -10%左右。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。

1-氟萘是度洛西汀的关键中间体，度洛西汀是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药，不仅可以治疗抑郁症，还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁治疗的一大进步。

芳环上的氟化方法主要有：一是直接用常用氟化试剂来进行氟化或在催化条件下氟化，二是利用一些特殊的氟化试剂来进行氟化，如专利CN14M195A、US4394527。这两类反应条件苛刻、不易控制、成本高、安全性差，工业化生产很难实现。三是用氟取代其他卤素来氟化，这类反应工业上有采用，但是其应用范围是有限的，影响因素也特别多，很难控制， 成本也偏高。还有一种重氮化反应取代氨基的方法，如专利CN1887833。有关这方面的研究也很多，但也有其局限性，尤其在第3步重氮盐裂解部分，与传统方法一样采用烘干后再进行裂解，该重氮盐在50°C左右就开始裂解，因此采用传统方法进行干燥是不可取的，易造成收率大幅度降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单，条件温和，环境友好，原子经济性高，适于工业生产的1-氟萘的制备方法，尤其是改变传统干燥方法，利用溶剂置换脱水，其原理是利用水与醇较好的互溶性脱水，再利用甲苯等溶剂与醇较好的互溶性脱醇，减少副反应的产生，提高收率，降低成本。

为此，本发明采用以下技术方案：1-氟萘的制备方法，通过以下反应实现：

具体步骤为：

步骤（1)、以1-萘胺为原料，在酸性条件下与重氮化试剂反应得到重氮盐，所述酸为盐酸、硫酸或氢溴酸；

步骤（¾将步骤（1)中的重氮盐与氟硼酸、氟磷酸、氟硼酸盐或氟磷酸盐反应得到重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品；

步骤C3)、重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品先用醇置换脱水，再用选自甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯、环己烷、正己烷中的一种或一种以上组合溶剂进行置换醇，滤干后得重氮氟硼酸盐或重氮氟磷酸盐；

步骤（4)、将步骤（¾所得的重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐直接裂解得到1-氟

作为本发明一个实施方案，步骤（1)的重氮化试剂为亚硝酸、亚硝酸盐或亚硝酸酯与酸的混合物。

作为本发明一个优选实施方案，步骤（1)的重氮化试剂为亚硝酸盐与酸的混合物；更优选为亚硝酸钠与盐酸的混合物。

作为本发明一个实施方案，步骤（1)中1-萘胺与亚硝酸盐、酸的摩尔比为 1 ： (1. 0-1. 5) ： (2. 0-5. 0)。

作为本发明一个优选实施方案，步骤（1)中1-萘胺与亚硝酸盐、酸的摩尔比优选 1 ： (1. 1-1. 3) ： (3. 0-4. 0)。

作为本发明一个实施方案，步骤（1)重氮化反应温度控制为-20〜10°C范围内。 作为本发明一个优选实施方案，步骤（1)重氮化反应温度优选控制在-5〜0°C范

作为本发明一个实施方案，步骤(2)中1-萘胺与氟硼酸、氟磷酸或两者的盐的摩尔比为1 ： (1.0-2.0)；反应温度为-20〜15°C。

作为本发明一个优选实施方案，步骤(3)中1-萘胺与氟硼酸、氟磷酸或两者的盐的摩尔比为1 ： (1.4-1.7)；反应温度优选-15〜0°C。

作为本发明一个优选实施方案，步骤(4)中所述氟硼酸为HBF4,所述氟磷酸为 HPFr。

作为本发明的一个实施方案，步骤（3)中重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐裂解温度在50-200°C范围内。

作为本发明的一个优选实施方案，步骤（3)中重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐裂解温度在80-140°C范围内。

重氮氟硼酸盐的制备:

在1000ml四口瓶中投入30 % HC1225g，缓慢加入72g(0. 5mol) 1-萘胺，再冷却至-10°c，加入冰85g，水IMml，再滴入亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠41. 4g+水60ml配制而成），滴加过程保证温度控制在-5-0°C，加毕，搅拌30min。

再缓慢滴加40%的氟硼酸176g，滴加过程中粘稠度增加，滴加完毕后搅拌15min 后过滤，滤干，用冰甲醇100ml淋洗三次，再滤干，固体称重115g。将固体返回干燥的四口瓶，加入150ml甲苯，搅拌30min，抽滤。再用100ml甲苯打浆搅拌抽滤至干，所得的重氮氟硼酸盐称重110g(水份含量0. 1%,甲苯含量1.0% )。