叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐的应用

发布日期:2019/12/27 8:43:31

背景及概述^[1]

叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐可用作医药合成中间体。如果吸入叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用^[1]

叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐可用作医药合成中间体。如制备(Pic-Ser-Ala)2-Sub-(Nle-NH2)2，具体步骤为：将叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐（1.24g，3.0mM），HOBt（0.46g，3.0mM）和PyBOP（1.56g，3.0mM）一起溶解在10mlDMF中。加入DIEA（0.77ml，4.5mM）并将混合物搅拌10分钟。然后将活化的氨基酸装入手动摇动器中，该摇动器含有在5mlDMF中溶胀的1.61g（1.0mM）对甲基二苯甲基胺树脂。预先用5％DIEA的DMF（2x）处理树脂，并用DMF（3x）洗涤。将反应容器摇动1小时30分钟，此时Kaiser试验得到阴性结果。用DMF（2x），iPrOH/DCM（1/1）（2x）和DCM（2x）洗涤树脂，并用33％TFA的DCM溶液除去Boc基团。用DMF中的5％DIEA中和后，使用0.5mM（76.6mg）HOBt和0.5mM（78.6μl）DICC在DMF/DCM中将0.25mM（101.0mg）Boc-Sub与0.5mMNle-树脂偶联。48小时后，Kaiser试验略微阳性，并向树脂中加入另外的HOBt和DICC（各0.25mM）。72小时后，定量Kaiser试验得到93％的偶联产率。使用20％乙酸酐和5％DIEA的DMF封端未反应的氨基。重复正常的去保护，中和和偶联循环以偶联Boc-Ala，Boc-Ser（OBz）和Pic。使用在10mlDMF中的1.5mM氨基酸，PyBOP和HOBt，并且在加入2.25mMDIEA之前将氨基酸预活化10分钟，然后将混合物加入到树脂中。

使用Kaiser试验监测偶联的完成，并且在阳性测试结果的情况下重复偶联步骤。将0.5g所得树脂肽（总共1.34g）脱保护，并使用1.0ml苯甲醚和10mlHF在-5℃下裂解1小时。蒸发HF，用乙醚洗涤肽树脂混合物。用0.5％TFA的水溶液萃取肽，然后用冰醋酸萃取。冷冻干燥后，得到57.7mg粗肽。使用乙腈-水（0.1％TFA）缓冲系统，在C-18Vydac制备柱上纯化粗肽（22.6mg）。获得3.5mg纯肽。