三乙胺三氟化氢在合成中的应用及制备

三乙胺三氟化氢最早是由Franz等在l980年制备得到，作为一种向化合物分子中引入氟原子的有效氟化试剂，具有较小的腐蚀性、温和的反应活性以及良好的区域选择性，在含氟化合物的合成中有着广泛的应用。

三乙胺三氟化氢在合成中的应用^[1]

目前，市场上所能得到的氟化试剂有很多，三乙胺三(氟化氢)作为氟化试剂具有毒性低、对玻璃设备无腐蚀性、化学稳定性强以及价格便宜、容易制备等优点,在亲核取代反应、环氧氟化开环反应、亲电加成反应、脱硅保护保护和金属有机化合物的合成等具有广泛的应用。

直接氟化反应

直接化反应是指使C-H键直接转化为C-F键，用氟化试剂直接进行氟化反应合成含氟化合物是早期制备氟化物的合成方法之一。

饱和碳原子的直接氟化反应

在一般情况下采用Et₃-3HF对饱和碳原子进行氟化反应比较困难，1996年Hara等报道了用三乙胺三(氟化氢)(4)和二氟碘苯(6)联合使用对乙酰乙酸丁酯(5)进行氟化制备2-氟乙酰乙酸丁酯(7)，在室温下反应41h，收率60％，关于该类反应文献报道较少。

芳环碳原子的直接氟代反应

1999年Shellhamer等报道了用叔丁氧基溴或叔丁氧基氯与三乙胺三(氟化氢)反应生成氯化氟或溴化氟，后者与含有供电基芳环如苯甲醚(20)发生亲核取代反应生成氟代苯甲醚、研究表明，如使用叔丁氧基溴与三乙胺三(氟化氢)在0℃下与苯甲醚反应，所得产物对氟苯甲醚收率为45%，邻氟苯甲醚收率为25%，2,4-二氟苯甲醚为5%；如使用叔丁氧基氯与三乙胺三(氟化氢)在0℃下与苯甲醚反应，对氟苯甲醚收率为65%，邻氟苯甲醚收率为4%。

亲核取代反应制备含氟化合物

氟卤原子交换反应

由氯、溴或碘代化合物与氟化试剂反应制备氟化物是制备含氟化合物的重要合成方法之一，已广泛用于有机合成中。

α-氟代丙二酸二乙酯是合成4,6-二氯-5-氟密啶的重要中间体。2005年Gunther等采用Et₃N-3HF作为氟化试剂与α-氯代丙二酸二乙酯(24)于105~110℃反应15h，得到α-氟代丙二酸二乙酯(25)。收率84%，该法已用于工业化生产。

磺酸酯的取代反应

在通常状态下Et₃N-3HF不能直接将羟基转换为氟原子，而是将羟基制成磺酸酯等化合物，再与Et₃N-3HF反应合成含氟化合物。

1996年Chou等采用Et₃N-3HF对D-核糖衍生物4进行了氟化反应研究.首先磺酰基咪唑化合物41在Et₃N-3HF作用下生成氟磺酸酯42，而后在乙酸乙酯溶液中与Et₃N-3HF反应生成化合物43，收率为84%。作者还用该法大规模制备了化合物43，收率在90%，其纯度也高达98%以上。

环氧烷开环氟化反应

对环氧化合物的开环氟化是氟化反应中较为重要的一种反应，已经广泛用于在碳水化合物中引入氟原子。

1994年 Junnemann等报道了用环氧化合物55与Et₃N-3HF经开环氟化反应制备化合物56，收率只有55%．该法不仅产率较低，而且所需的反应时间为70℃反应3d。2006年Akiyama等发展了在微波条件下仍然采用Et₃N-3HF将环氧化合物55开环氟化制备化合物56的方法，140℃反应10min获得了80%的产率。在该文献中作者还报道了用Et₃N-3HF和四丁基二氟化铵-二氟氢钾(TBABF-KHF₂)在微波条件下对环氧化合物进行开环反应，使用TBABF-KHF2为氟化试剂，以化合物57为底物时，为保持产物58具有高度立体选择性，70℃反应48h，反应时间为收率63%，de值为99%，而使用三乙胺三(氟化氢)在140℃，反应只需10 min，de值为98%。

与不饱和键发生亲电加成反应

在一般情况下，三乙胺三(氟化氢)不与双键发生加成反应,在与NBS或其它氟化试剂作用下可与双键等发生加成反应。

2005年，Shreeve等报道二苯乙烯67与Et₃N-3HF和Selectfluor加成得到二氟化合物68，收率79%。

脱硅保护等反应

许多有机合成反应中涉及到官能团的保护和脱保护，其中用硅试剂是保护羟基的简便有效的方法之一。目前，脱硅保护基主要用含氟试剂包括氟化氢、氟化铵、四丁基氟化铵、氟化氢吡啶盐和三乙胺三(氟化氢)等，其中Et₃N-3HF以其相对温和的反应活性在许多脱硅保护反应中，尤其在核肽、核苷、低聚核苷酸,特别是长链RNA的脱硅化反应中得到广泛应用。

2005年Oscarson等报道用Et₃N-3HF脱去化合物100中TBDMS保护得到化合物101，收率75%。

2005年Corey等l46报道在合成天然产物Salino-sporamide的过程中用Et₃N-3HF在THF溶液中，在23℃反应4h，脱去化合物106中二甲基异丙基硅保护基(DMIPS)，该步收率92%，而氯原子和内酯环等基团不受影响、三乙胺三(氟化氢)现已广泛用于脱硅保护的反应。

其它反应

除上述反应外，三乙胺三(氟化氢)在构建P-F键和金属-氟键等化合物中也有广泛的应用。1997年Bollmark 等报道化合物111在碘的催化氧化作用下用Et₃N-3HF氟化制备磷酸氟核苷112，收率为70%～90%。较之原有的制备含P-F衍生物的方法，此法反应条件较温和，收率较高。

2000年Werner 等报道了联烯的Rh配合物123在Et₃N-3HF作用下生成氟化合物124,然后与炔基锡发生偶联反应制备化合物125，收率 72%~81%。

三乙胺三氟化氢的合成

将安装有恒压滴液漏斗的聚四氟三口圆底烧瓶固定在连接低温冷却液循环泵的恒温磁力加热搅拌器中间，烧瓶充高纯氮气30min，同时，利用低温冷却液循环泵控制烧瓶内温度在-5~0℃。

取23mL(0.166mol)三乙胺和166.7mL(1.728mol)四氯化碳混合均匀后加入到恒压滴液漏斗中，用四氟量杯准确量取10mL(0.494mol)无水氟化氢加入到聚四氟三口圆底烧瓶中。将三乙胺的四氯化碳溶液缓慢滴加到低温搅拌条件下的无水氟化氢中，待滴加结束，迅速撤掉恒压滴液漏斗，用聚四氟塞密封烧瓶，继续搅拌1~1.5h,静置分层。下层溶液为四氯化碳，回收继续使用，上层为三乙胺三氟化氢，对其进行蒸馏，收集70℃左右馏分，得到无色液体24.58g收率92.3%，纯度98.02%(GC法)。^[2]

参考文献

[1] 戴希杰, 王亚平, 赵圣印. 三乙胺三(氟化氢)在有机合成中的应用[J] 有机化学, 2009, 29(9): 1307~1316

[2] 高敏, 毕成良, 唐雪娇. 氟化试剂三乙胺三氟化氢的合成研究[J] 化学试剂, 2008, 30(10): 769-770.