龙胆酸的制备

背景技术

龙胆酸，化学名称2，5- 二羟基苯甲酸，也称为5-羟基水杨酸，是水杨酸经肾代谢之后的次要产物，临床上常用作抗病毒剂、抗菌剂及止痛剂(钠盐)。龙胆酸属氢醌类化合物，容易发生氧化反应，在制药工业上还用作抗氧化赋形剂。现行工艺中主要通过氢醌的科 贝尔一施密特反应来制备龙胆酸，如式I所示：

上述方法制得的产品含有大量的异构体2，4 二羟基苯甲酸和2，6 二羟基苯甲酸，不但产品纯度较低，而且色泽较差，为黄色粉末结晶，需要经过多次的重结晶纯化才能得到符合规格的龙胆酸产品，收率低，成本高。

CN100363322C公开了一种生产羟基苯甲酸化合物的方法，该方法包括从酚类化合物制备酚类化合物的碱金属盐，和使所得酚类化合物的碱金属盐与二氧化碳反应，其中，从酚类化合物制备酚类化合物的碱金属盐包括以下步骤：a)使碱金属醇盐与过量酚类化合物反应，所述酚类化合物过量于碱金属醇盐，形成酚类化合物碱金属盐；和b)在进行a)的同时，从反应中蒸馏出所形成的醇。该方法能够不采用疏质子极性有机溶剂以高收率生产羟基苯甲酸化合物。

CN1684935A公开了一种羟基苯甲酸类的制备方法，是使本酚类与碱金属化合物进行脱水反应得到苯酚类的碱金属盐后，使该苯酚类的碱金属盐与二氧化碳反应，制备羟基苯甲酸类的方法中，碱金属化合物和相对于碱金属化合物过量的苯酚类在160°C或160°C以上的温度下进行脱水反应。该发明的方法可以不使用非质子性极性有机溶剂、工艺简易、成本低廉地制备羟基苯甲酸盐类，副产物较少，收率较高。

上述方法存在反应步骤较多、反应所需温度较高、以及能耗较大不易控制的缺点。

发明内容

本发明选的技术方案为：

一种制备高纯度龙胆酸的方法，包括如下工艺步骤：

(1)将水杨酸与冰醋酸按照1 :2的质量体积比（g :ml)加入到反应容器中，搅拌均匀；

(2)升温至35°C后滴加水杨酸质量I. 2倍的溴素并不断搅拌30min，使溴素与水杨酸充分反应为溴代水杨酸，减压蒸馏回收冰醋酸，得到溴代水杨酸的混合物；

(3)在氯化亚铜存在的条件下，缓慢地加入水杨酸质量3倍的浓度为20wt%的氢氧化钠水溶液，升温至100-102°C使液碱与溴代水杨酸充分反应20h得羟基水杨酸，所述氯化亚铜的量为水杨酸质量的0. 04倍；

(4)冷却至常温，过滤除去氯化亚铜，得到羟基水杨酸的混合物，向混合物中滴加盐酸调节PH值至2，0. 5h后再测PH值保持为2不变，则进行下一步骤；

(5) 18°C的条件下，滤出羟基水杨酸的混合物并加入到水杨酸质量0. 8倍的水中，用液碱调节PH值至6. 9-7. 1，冷却至0°C，结晶得到高纯度的龙胆酸钠盐；

(6)将步骤（5)得到的龙胆酸钠盐加入到水杨酸质量I. 6倍的水中，用浓度为15-20wt%的稀盐酸调节PH值至2，在活性碳与草酸存在的条件下，升温至100-102°C回流10min,所述活性碳的量为水杨酸质量的0. 02倍,所述草酸的量为水杨酸质量的0. 01倍；

(7)过滤，滤液冷却至0°C，结晶得到高纯度的龙胆酸。

与现有技术相比，本发明所述的制备高纯度龙胆酸的方法具有如下优点：

(1)水杨酸溴化后得到的中间产物是纯度大于95%的5-溴水杨酸以及总量约5%的其它取代位置的溴代水杨酸，5-溴水杨酸在所得溴代水杨酸中的含量占绝大多数，因此目的产物也就是龙胆酸（5-羟基水杨酸）的收率将大大提高。

(2)中间产物溴代水杨酸的混合物不经过纯化步骤，直接水解得到龙胆酸以及其它取代位置的羟基水杨酸异构体的混合物，简化了操作程序。

(3)羟基水杨酸混合物采用成盐冷冻结晶法得到高纯度的龙胆酸钠盐。

(4)高纯度的龙胆酸钠盐通过调节PH值成酸并加入少量的抗氧化剂(草酸）以及活性炭脱色，最终得到高纯度的白色龙胆酸产品，纯度> 99%，收率> 70%。

制备方法

为更好地说明本发明，便于理 解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：

按照如下方法制备高纯度龙胆酸：

将500g水杨酸与1000ml冰醋酸加入到2000ml的反应瓶中，搅拌均匀；升温至35°C，滴加590g溴素并不断搅拌30min，减压蒸馏回收冰醋酸，得到溴代水杨酸的混合物；缓慢地加入浓度为20wt%的氢氧化钠水溶液1500g以及氯化亚铜20g，升温至100-102°C反应20小时；冷却至常温，过滤除去氯化亚铜，滴加盐酸调节PH值至2，0. 5h后再测PH值保持为2不变，进行下一步骤；18°C的条件下滤出羟基水杨酸的混合物，加入到400ml水中，用液碱调节PH值至6. 9-7. I ;冷却至0°C，结晶得到高纯度的龙胆酸钠盐；将龙胆酸钠盐加入到800ml水中，用浓度为15-20wt%的稀盐酸调节PH值至2，加入活性碳IOg与草酸5g，升温至100-102°C回流10min ;过滤,滤液冷却至0°C,结晶得到龙胆酸。