盐酸黄连素的药理作用及制备

背景及概述^[1]

小檗碱又称黄连素，是从毛茛科黄连属植物黄连的根状茎中提取的主要有效成分，在自然界多以季铵盐的形式存在，临床上多用其盐酸盐。盐酸小檗碱具有抗微生物、抗心律失常、降血脂、降血糖、抗炎、抗肿瘤、镇静催眠等多种药理作用。因该药对痢疾杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌等多种细菌均有显著抑制作用，尤对痢疾杆菌作用最强，故目前小檗碱在临床上主要用于治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。小檗碱已上市制剂有胶囊与片剂，由于该药物的溶解度极差，导致其体内吸收较差、生物利用度低，因而严重影响了其对消化道以外疾病的治疗效果。为了更好地开发小檗碱的临床新用途以及解决该药物体内吸收差的问题，近年来国内科研工作者开展了较多深入的相关研究。尽管小檗碱的药理活性广泛、毒副作用小，但由于其现上市制剂品种仅有普通口服片剂与胶囊，再加上该药物本身固有理化性质的限制，导致上述制剂中药物体内吸收差、生物利用度极低，因此大大制约了其临床应用范围。

应用^[2]

临床内服用于敏感菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，肌内注射可用于敏感菌所致的全身感染，如肺炎、马腺疫、血尿、疮疡肿毒等。

药理作用 ^[3]

本品具广谱抗菌作用，体外对多种革兰阳性菌及革兰阴性菌均具抑菌作用，其中对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、志贺菌属、伤寒杆菌、白喉杆菌等作用较强。对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体、某些皮肤真菌也有一定抑制作用。体外实验证实，本品能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力。志贺菌属、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等极易对本品产生耐药性。本品与青霉素、链霉素等无交叉耐药性。临床用于敏感菌所致的胃肠炎，细菌性痢疾等肠道感染。

药物相互作用^[2]

1）含鞣质中药：由于鞣质是生物碱沉淀剂，与前者合用易生成难溶性鞣酸盐沉淀，降低疗效。

2）灰黄霉素：前者可使灰黄霉素的吸收降低35%。

制备 ^[4]

一种盐酸小檗碱生产工艺，包括如下步骤：

S1：席夫碱制造：将计量好的胡椒乙胺加入缩合罐内，搅拌下加入甲基邻位香兰醛，打开真空系统，使罐内真空达0.05MPa，然后夹层水浴缓慢加热，使块状的甲基邻位香兰醛全部溶解，停搅拌，反应中产生激烈的泡沫，温度继续上升，此时可见视盅有水珠产生，待视盅无水珠时，即为反应终点，继续保温15分钟、保温温度150℃，降温至60℃以下，抽入高压釜内；

S2：氢化反应：将触媒抽入高压釜内，全部料加完后，液面达高压釜透平位置，用氢气反复换气三次后，通入氢气升压至3-4MPa，检查无泄露（以15分钟压力将不超过0.1MPa为准）开搅拌升温至70℃，开始通氢进行氢化反应，温度自然上升至100—150℃，釜内氢气压力达到3.5MPa，直至反应不再吸氢，（以15分钟压力降不大于0.1MPa为准）在3-3.5MPa，70-80℃条件下保温保压2小时，然后降温至50℃停搅拌，静止0.5小时，将上清液经压滤器压至沉降罐内，继续沉降3小时；

S3：浓缩：将沉降后的缩合氢化液加入缩合蒸醇罐中，升温，控制温度50—80℃，蒸出甲醇；

S4：中和结晶：将蒸醇后的缩合氢化液放入中和罐内，搅拌下降温至20℃开始均匀加入盐酸甲醇，至PH3—4，降温至0℃以下，保温析晶3小时以上；

S5：离心过滤：析晶3小时以上的中和结晶液，在搅拌下放入两个铺好滤包的离心机内，离心分离后用冷冻甲醇洗涤，每批分5次分离，洗醇量可视物料色泽变浅白色，洗液色泽最终为黄白色为止，再甩约30—40分钟后起料，装袋，称量；

S6：干燥：将物料均匀铺在干燥室内，升温至60-70℃，每批物料干燥8－10小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

S7：环合反应： 将已经化验的乙酸，加入干燥的反应罐中，打开搅拌，升温至75℃，打开人孔盖将无水氯化铜加入反应罐中，搅拌2－3分钟后，加已预热完的乙二醛，然后一次性加入已计算好的乙酐，待温度稳定趋于下降时，加入盐酸缩合物，盖紧人孔盖，开高压蒸汽加热，控制反应温度在100℃以上，保温回流1小时，常压蒸酸30分钟，然后减压蒸酸至约40L，停止加热，停真空系统，加60L自来水，在100℃保温10分钟，然后铺好滤包进行过滤、抽干，用10L热自来水进行洗涤、抽干，起料加至存有60L、温度为100℃的自来水的“拉包”罐，搅拌，控制温度85－90℃之间15分钟以上，放料、过滤抽干，起料，交脱铜岗位；

S8：脱铜反应：向脱铜罐内加入自来水150L，升温，开搅拌，加入铜盐，控制温度30－50℃之间打浆40分钟，加入自来水50L，控制温度在30－40℃之间，准确通氨3.5～3.75kg，然后在30－35℃之间保温1.5小时，然后降温至25℃以下，用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤至滤嘴流出液基本无氨味为止，用空气压缩泵压干1小时，起料，准确检斤，交脱色岗位；

S9：脱色精制：将盐酸小檗碱粗品加入存有300L反渗透水及洗渣水的煮沸罐中，加热升温至80℃，保温1小时，用板式密闭过滤器通过碳层倒至脱色罐中，加入1kg活性碳，于80℃之间保温30分钟,中和罐加入9.5-10.5%的精制盐酸50L，然后通过板式过滤器将打循环至清澈透明的脱色液打入中和罐中，并用180L热水进行碳层洗，一并压入中和罐中，中和后开夹层冷却水进行冷却，打开搅拌，降温至25℃以下，用板框过滤、洗涤至PH6－7，起料、检斤得黄连素湿品；

S10：干燥、粉碎与包装：将湿品黄连素均匀加入干燥机的加料器中、送入旋转闪蒸干燥机内，控制进风温度在150℃进行干燥，通过调节加料器进料速度，保证产品水分小于12%，然后，经混料机混合均匀后，取样送检，合格后包装入库；

主要参考资料

[1] 小檗碱的临床新用途及新剂型研究进展

[2] 兽药临床合理应用指南 

[3] 家禽常用药物及其合理使用 

[4] CN201811169775.6 一种盐酸小檗碱生产工艺