枸橼酸托法替尼的制备

背景技术

枸橼酸托法替尼(Tofacitinib citrate)，托法替尼(Tofacitinib)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。与当前多数其他RA治疗药物不同的是主要作用于细胞外靶点，托法替尼以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替尼(tofacitinib)对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。托法替尼是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂tofacitinib用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎(RA)患者。

FDA表示，中到重度的类风湿性关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲氨蝶呤(methotrexate)中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药Xeljanz(托法替尼)。托法替尼可单用，也可与甲氨蝶呤及其他特定的标准治疗药物合用。FDA批准Xeljanz一天两次、每次5毫克的使用剂量。

制备方法

以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

本发明实施例中枸橼酸托法替尼粗品采用专利CN201610240571.1中实施例方法制备。

枸橼酸托法替尼晶型化合物的制备：

(1)在反应瓶中加入枸橼酸托法替尼粗品50g和25ml二甲基甲酰胺，加热升温至溶解，再加入乙酸乙酯25ml，继续加热至85℃，搅拌30min；

(2)加入活性炭1.5g，继续搅拌30分钟，趁热过滤；

(3)将上述滤液搅拌滴加0℃二氯甲烷溶液25ml，随着冷溶剂的滴加温度不断降低，滴加完毕，继续降温至-5℃(降温幅度为每15分钟降1℃)，搅拌速度10转/分钟，搅拌析晶5h；

(4)过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得49.7g白色固体，收率99.4％，单杂0.01％，纯度99.98％(HPLC检测)。