4-甲氧基氯苄的合成

简介

4-甲氧基氯苄是重要的精细化工原料。目前工业化生产4-甲氧基氯苄的主要工艺是以4-羟基苯甲醛为原料，通过硫酸二甲酯甲基化、硼氢化钾或氢化还原、氯化亚砜或浓盐酸氯化得到目标产物。该方法主要原料间羟基苯甲醛价格昂贵且市场供应不足，不能满足常规工业化生产；甲基化采用高毒性的硫酸二甲酯，不利于生产过程中劳动保护，且甲基化后有大量硫酸单甲酯盐产生，三废量巨大；氯化反应浓盐酸法反应时间长，转化率不高，氯化亚砜法三废严重，制约了大规模的工业化生产[1]。

合成

图1 4-甲氧基氯苄的合成路线[2]。

方法一：向500mL三颈圆底烧瓶中加入（叔丁基（羧基磺酰基）三乙基二铵氢氧化物（44.23mmol）和乙腈（150mL）。在室温下通过注射器向反应混合物中加入相应的醇（22.12mmol）。将反应混合物搅拌两分钟，在5分钟内将4M HCl的1，4-二恶烷（8.8mmol）溶液滴加到反应混合物中。在室温下搅拌所得悬浮液3小时，直到LCMS或NMR分析表明没有未反应的a残留。通过过滤去除固体。浓缩滤液至约50 mL体积。在冰浴中将浓缩溶液冷却至低于10°C。向反应混合物中滴加浓HCl（222mmol）。保持反应温度低于25°C。将反应混合物搅拌2小时。通过LCMS或NMR分析表明没有剩余的叔丁氧基羰基氨基磺酸酯。用乙酸乙酯（3 x 30 mL）萃取反应混合物。用水（3 x 50 mL）洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层。浓缩残留物。用0-80%乙酸乙酯在己烷中的梯度流动相通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物4-甲氧基氯苄。合成路线如图1所示。

方法二：通过将亚硫酰氯（5.46mL，0.075mol）和苯并三唑（8.93g，0.075mmol）的粘性透明溶液与干DCM混合至50mL并转移至50mL刻度滴定管，制备储备溶液（1.5M）。通过将储备溶液（1.25mmol当量）从滴定管间歇地加入到醇（1mmol）或羧酸（1mol）在干燥DCM（20mL）中的搅拌溶液中进行反应。在添加完成之前，苯并三唑盐酸盐开始以固体形式分离出来。将反应混合物旋转或进一步搅拌5-10分钟。最后过滤掉固体。10如果是烷基氯化物，则用水（25mL）洗涤滤液，然后用2%的NaOH溶液（25ml）洗涤。分离有机层并使其通过无水硫酸钠。除去溶剂得到可直接使用的粗产物。通过柱色谱（15%EA/己烷）进一步纯化。在酸性氯化物的情况下，用MgSO4.7H2O（约0.5 g）搅拌滤液，以破坏过量的试剂。过滤掉固体。滤液可以直接使用，也可以通过除去溶剂回收得到产物4-甲氧基氯苄。合成路线如图1所示。

参考文献

[1]朱永明.4-甲氧基氯苄的合成[J].化工技术，2019，46(07):27-28.

[2] Nakamura， Hiroyuki; Usui， Taikou; Kuroda， Hirokazu; Ryu， Ilhyong; Matsubara， Hiroshi; et alFluorous Solvent as a New Phase-Screen Medium between Reagents and Reactants in the Bromination and Chlorination of Alcohols. Organic Letters (2003)， 5(8)， 1167-1169 | Language: English， Database: CAplus and MEDLINE.