酒石酸溴莫尼定的合成

背景及概述

酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate，1)，化学名为5-溴-N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-喹喔啉胺酒石酸盐，是一种新型的a2-肾上腺素能受体激动剂，由美国Allergan公司研制开发，1996年首次在美国上市，商品名为Alphagan本品具有显著的降眼压作用，主要用于开角型青光眼的治疗。1的合成方法文献[1]采用4-硝基-1.2-苯二胺(2)为起始原料，得到关键中间体5-溴-6-氨基喹喔啉(3)后，经方法(1)或方法(2)两条不同的4步反应。路线得到1。

制备

本文以易于得到的2.4二硝基苯胺(4)为原料，在氢化还原条件下方便地得到1.2.4三氨基苯盐酸盐(5)，再在亚硫酸氢钠存在下与乙二醛水溶液反应得到6氨基喹喔啉(6)。溴化得到中间体3。再参考文献3。经异硫氰化、胺乙基化、环合和成盐，总共7步反应得到1(图2)总收率为35%。反应原料易得，便于生产[1]。

图1 酒石酸溴莫尼定合成路线图

实验操作：

1，2，4-三氨基苯盐酸盐(5)

在500ml的四口反应瓶中，将10%的钯炭催化剂(600mg)加至4(14.0g，76.5mmol)的乙醇(240ml)悬浮液中，然后在18psi氢压下氢化3～4h，直至氢气不再被吸收，得到亮黄色溶液(与空气接触后迅速变暗)，过滤，滤液浓缩至约150ml。加入浓盐酸(17ml)，滤出固体，真空干燥12h得到5(11.2g，74.7%)，mp224～225℃。

6-氨基喹喔啉(6)

在500ml的四口反应瓶中，依次将5(9.8g，50mmol)和亚硫酸氢钠(10g)加入到10%的碳酸钠水溶液(200ml)中，搅拌溶解，滴加30%乙二醛水溶液(10ml，62mmol)，升温至100℃反应2h。冷至0℃，过滤得到棕褐色产品。用甲苯(300ml)重结晶后得到黄色结晶6(4.93g，68.0%)，mp157～158℃。

5-溴-6-氨基喹喔啉氢溴酸盐(3)

在100ml的三口反应瓶中，搅拌下将溴(9.2g，57.6mmol)的冰醋酸(6ml)溶液缓慢滴入6(8.3g，57.6mmol)的冰醋酸(46ml)溶液中，反应1h。过滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，得到3粗品(17.8g，100%)。真空干燥12h，即可直接用于下一步反应。

5-溴-6-异硫氰酸喹喔啉(7)

在500ml的四口反应瓶中，将硫光气(5.1ml，67.2mmol)滴加到3(17.1g，56.0mmol)的水(240ml)溶液中，反应2h。过滤，滤饼用水(20ml×2)洗涤，于25℃下真空干燥12h，得7(14.3g，96.0%)，mp157～158℃。

5-溴-6-[N-(2-氨基乙基)硫脲基]喹喔啉(8)

在1L的四口反应瓶中，搅拌下将乙二胺(21.7g，360mmol)的甲苯(72ml)溶液滴加到7(13.0g，48.8mmol)的甲苯(500ml)溶液中。在25℃下反应2h后，倾去上层清液，剩余物用干燥乙醚(25ml×2)洗涤，得红色油状的8粗品。加入甲醇(400ml)即可直接用于下一步的反应。

溴莫尼定(9)

在1L的四口反应瓶中，将上述8甲醇溶液回流19h，浓缩至100ml左右。过滤，滤饼用少量蒸馏水洗涤，真空干燥8h，得黄色固体(11.5g，80.6%)，mp242～244℃。取此固体(10g，34.2mmol)加入到醋酸(400ml，0.5mol/L)溶液中，得到混浊的黄色溶液。过滤后得到澄清黄色溶液，用乙酸乙酯(500ml×2)萃取，水相用6mol/L的氨水调至pH8。过滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性。真空干燥后得到9(9.1g，91%)，mp250～252℃(文献[1]：252℃)。

酒石酸溴莫尼定(1)

在500ml的四口反应瓶中，搅拌下依次将9(8g，27.4mmol)和L-酒石酸(4.1g，27.4mmol)加入到丙酮(200ml)中。于20℃反应2h，过滤。滤饼用丙酮(50ml×2)洗涤，真空干燥10h后，得到白色或类白色结晶1(11.9g，98.3%)，mp205～207℃(文献[1]：207.5℃)。

结构确证

1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.01(1H，s，NCH)，8.92(1H，s，NCH)，8.05(1H，d，ArH)，7.79(1H，d，ArH)，6.5～7.5(6H，br，NH，OH)，4.17(2H，s，CH)，3.59(4H，s，CH2)。

13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：174.86，159.04，146.60，145.13，143.97，141.57，141.35，129.93，129.44，119.50，72.69，42.92。EI-MS(m/z)：294(M+2)，293(M+1)，292(M+)，291，237，236，235，234，213，212(基峰)，171，129，76，44。

元素分析(C15H16BrN5O6)实测值(计算值，%)：C40.69(40.74)，H3.83(3.65)，N15.73(15.84)，确证结构。

参考文献

[1] Merck Index, 12th ed [Z]. Whitehouse Station, New Jersey : Merck Co . , 1996. 225-226.