2-氯腺嘌呤核苷的合成及其作用举例

简介

克拉里滨，即2-脱氧氯腺苷，目前被用作慢性淋巴恶性肿瘤和儿童急性髓性白血病的化疗药物，而结构相关的对应物2-氯腺嘌呤核苷，研究较少。尽管如此，2-氯腺嘌呤核苷已被证明能够通过腺苷受体或通过代谢转化后产生核苷酸类似物（即有效治疗多种恶性肿瘤的抗代谢物）的摄取来诱导几种细胞系的凋亡。2-氯腺嘌呤核苷与多西紫杉醇合用可提高激素抵抗型前列腺癌癌症患者的生存率，进一步降低体外PC3细胞的增殖和侵袭性。此外，2-氯腺嘌呤核苷能够调节PAR-1和IL-23基因的表达，这表明它可以调节癌症转移和免疫系统活性[1]。

合成

图1 2-氯腺嘌呤核苷的合成路线[2]。

将含有2，6-二氯-9β-（2''，3''，5''-三-O-乙酰基）-D-呋喃核糖基尿（1.45 mmol）和2 M NH3/EtOH（60 mL）的密封安瓿加热至100°C 24小时。在室温下继续搅拌反应混合物24小时。在减压下除去溶剂。在硅胶色谱上纯化残留物（用CHCl3/MeOH洗脱；9:1）得到目标产物2-氯腺嘌呤核苷。合成路线如图1所示。

图2 2-氯腺嘌呤核苷的合成路线。

在5℃下向1c（453 mg，0.78 mmol）在MeOH（7 ml）中的溶液中滴加0.5 N NaOCH3在MeOH中的溶液（0.78 ml）。在室温下搅拌2小时后，将反应溶液冷却至5℃并用冰醋酸中和。纯1d从该中性溶液中在两种作物中结晶。9-（β-D-呋喃核糖基）-2-氯代腺嘌呤衍生物的制备重复实施例3-5的步骤，用2-氯腺嘌呤取代实施例3的6-甲基嘌呤，用1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃糖取代相应的呋喃基类似物。可分离的化合物包括9-（2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基）-2-氯腺嘌呤、9-（β-D-核糖基）2-氯腺嘌呤、9--（5-脱氧-5-碘代-β-D--呋喃核糖基-2-氯腺嘌呤和9-（5-脱氧-β-D-呋喃核糖基）。合成路线如图2所示。

图3 2-氯腺嘌呤核苷的合成路线。

在氩气下向6-甲基嘌呤（230 mg，1.71 mmol）在无水二氯乙烷（6 ml）中的悬浮液中加入HMDS（2.5 ml，11.8 mmol），然后加入氯三甲基硅烷（215μl，1.69 mmol）。回流2小时后，真空蒸发所得澄清溶液，残余物与无水甲苯（4 x 2 ml）共蒸发。将三-O-苯甲酰基-L-粘呋喃糖（427mg，0.85mmol）在乙腈（10ml）中的溶液添加到上述硅烷化嘌呤中。在10分钟内滴加1.0 M SnCl4的二氯甲烷（4.25 ml）溶液之前，将该混合物冷却至-10°C。在-10°C下再搅拌10分钟后，在室温下搅拌反应混合物4.5小时。按照制备1a所述对反应溶液进行处理，得到粉红色泡沫。通过硅胶柱色谱（10g），以1:1己烷/乙酸乙酯为溶剂洗脱得到化合物2-氯腺嘌呤核苷。合成路线如图3所示。

作用

2-氯腺嘌呤核苷（0，25-1mg/kg）显著提高小鼠电惊厥阈值。这种优先腺苷A（1）受体激动剂（0.125mg/kg）显著增强了卡马西平对小鼠电休克诱发癫痫的保护作用。2-氯腺嘌呤核苷对戊四唑诱发的癫痫发作也显示出抗惊厥作用，将戊四唑的CD值从77.2提高到93.7 mg/kg。同时2-氯腺嘌呤核苷（0.5 mg/kg）显著增强了氯硝西泮的保护作用，使其ED50值从0.033降至0.011 mg/kg。此外，2-氯腺嘌呤核苷是一种非选择性腺苷受体拮抗剂（5mg/kg）。和8-环戊基-1，3-二甲基黄嘌呤（8-CPX），一种选择性a腺苷受体拮抗剂（5mg/kg）逆转了其他药物诱导的卡马西平和氯硝西泮保护活性的增强。2-氯腺嘌呤核苷单独使用或与抗癫痫药物联合使用，既不会造成运动障碍，也不会造成长期记忆障碍[3]。

参考文献

[1] I. Bellezza, A. Tucci, A. Minelli, 2-Chloroadenosine and Human Prostate Cancer Cells, ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY 8(7) (2008) 783-789.

[2] Ealick, Steven E.; et al. Mutant purine nucleoside phosphorylase proteins for cellular delivery of cytotoxic prodrugs to treat tumor cells and viral-infected cells. World Intellectual Property Organization, WO2003035012 A2 2003-05-01.

[3] K.K. Borowicz, J. Luszczki, S.J. Czuczwar, 2-Chloroadenosine, a preferential agonist of adenosine A(1) receptors, enhances the anticonvulsant activity of carbamazepine and clonazepam in mice, EUROPEAN NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 12(2) (2002) 173-179.