L-核糖的制备及其分离方法

简介

L‑核糖是一种与生物遗传有关的重要的糖类，在生理上具有十分重要的作用，是各种核糖核酸和各种核苷酸辅酶的组成糖，L‑核糖在自然界和生物体内并不存在，是极为昂贵的稀有糖类。L‑核糖具有良好的抗肿瘤抗病毒能力并且对正常细胞的毒副作用很小，L‑核糖还是重要的医药合成中间体。由于L‑核糖作为抗艾滋病、抗病毒药物的中间体方面显示了强大的潜能，L‑核糖应用面的不断扩大全球L‑核糖的需求量逐年增加。

现在工业制备L‑核糖主要采用化学合成法，以L‑阿拉伯糖为原料在催化剂作用下进行异构反应制备L‑核糖。其主要工艺是异构反应‑脱色过滤‑阴阳离子树脂交换‑蒸发浓缩‑模拟移动床色谱分离提纯-浓缩蒸发‑结晶离心得到L‑核糖，工艺复杂，产品收率低。总的来说，随着越来越多的核苷类似物药物被开发出来，L-核糖的需求量一定会逐步走高，生物法以其简单的工艺，较高的转化率和环评优势，具有很强的开发潜力，还需要更多的基础以及产业化研究才能真正支撑 L-核糖及其衍生物的生物法工艺走向成熟[1]。

图1 L‑核糖的性状和结构式。

合成

图2 L‑核糖的合成路线[2]。

将amberlite IR-120H（1g）加入2，3-O-异亚丙基-L-核糖（0.1g，0.53mmol）的水（10mL）溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤上述混合物。在真空中浓缩上述混合物以获得浅色糖浆。通过硅胶柱色谱（CHCl3/MeOH 2.5∶1）纯化上述糖浆，获得L-核糖。合成路线如图2所示。

图3 L‑核糖的合成路线[3]。

在氩气气氛下，在室温下通过注射器向搅拌的L-核糖（50.0 g）在无水甲醇（500 mL）中的溶液中添加新制备的干燥甲醇HCl（40 mL，通过在0°C下将干燥HCl气体鼓泡到甲醇中，使重量增加4 g来制备混合物）15分钟。加入甲醇HCl后，使反应混合物在室温下搅拌3-4小时。向混合物中加入干燥吡啶（100 mL）。将混合物蒸发至干。将残余物溶解在干燥吡啶（100 mL）中。在低于40°C的高真空下将混合物蒸发至干。用额外的干燥吡啶（100 mL）重复该过程第二次。将残余物溶解在干燥吡啶（250 mL）中。在氩气氛下，在冰浴中将混合物冷却至0°C。在15分钟内通过滴液漏斗向冷搅拌的溶液中加入乙酸酐（100mL）。加入乙酸酐后，使反应混合物在室温下排除水分搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯（400 mL）和水（400 mL）之间分配。在乙酸乙酯中提取混合物。再次用乙酸乙酯（100 mL）萃取水层。用水（400 mL）、饱和NaHCO3（2 x 300 mL）、水（300 mL）和盐水（200 mL）洗涤合并的乙酸乙酯提取物。用无水硫酸钠干燥有机提取物。过滤有机提取物。将滤液蒸发至干得到标题化合物L‑核糖。合成路线如图3所示。

分离方法

向反应器内加入L‑阿拉伯糖，催化剂和纯水，混合均匀后，调节PH值3 .0‑5 .0之间，温度100‑120℃，反应器内反应2‑5小时，异构反应转化率25‑35%；2）将反应器中的物料送入蒸馏浓缩设备中，采用真空泵进行一次减压蒸馏，蒸馏至几乎无蒸馏液蒸出，此时蒸馏液主要成分为水；3）调节真空泵压力，进行二次减压蒸馏，蒸馏至几乎无蒸馏液蒸出，此时蒸馏液主要成分为L‑核糖，纯度92‑98%，反应器内主要残留成分为L‑阿拉伯糖。本发明根据L‑核糖和L‑阿拉伯糖的沸点高低不同采用减压蒸馏的方法进行L‑核糖和L‑阿拉伯糖的分离，增加L‑核糖的分离效率和纯度，简化生产工艺方法[1]。

参考文献

[1]孙鲁,董铭,邱学良,黄伟红. 一种L-核糖的分离方法[P]. 山东省：CN109232676B,2021-08-03.

[2] Ramasamy, Kanda S.; et al. Monocyclic L-Nucleosides with Type 1 Cytokine-Inducing Activity. Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(5), 1019-1028.

[3] Ji, Yang; et al. Total Synthesis of Viridin and Viridiol. Journal of the American Chemical Society (2019), 141(41), 16208-16212.