吲哚布芬的临床应用和适应症

背景及概述^[1][2]

吲哚布芬是抗血小板聚集药物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。它可使外周血管病变患者及间歇性跛行患者的微循环参数和行走距离明显改善，在冠状动脉分流术及股动脉分流术后预防在阻塞方面，与阿司匹林加潘生丁作用相当；在血液透析时，它能显著减少透析膜上的血小板沉积物，本品还可预防一过性缺血发作或轻度中风后的继发血栓形成。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出 血时间。与噻氯匹定比，口服临床疗效无显著差异，但吲哚布芬表现出良好的耐受性。

制备^[1]   

文献报导了不少吲哚布芬的合成方法，比如：

现有技术1：高学民等在《抗凝药吲哚布芬的合成》(中国医药工业杂志，1989，20 (11))公开了采用2－[4-(1,3-二氧代－2－异吲哚啉基]苯基丁酸在乙酸中加入锌粉回流状态下还原，收率为68.5％，这一收率是未经过精制工艺，产品质量不能符合药用标准。

现有技术2：郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991，22(7)) 中公开了用铁粉氢化还原2-(4-硝基苯基)丁酸，收率为81％。这一氢化获得的产物后序处理复杂，比如需要醋酸洗涤铁泥，如果在产业中，还需要用丙酮提取滤渣中的产物，并需要趁热抽滤，增加引入新溶剂的风险，并对设备和人员提出更高的技术要求；此文献还公开了 2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸在乙醚中加锌粉通氯化氢气体还原，使用乙醇-石油醚体系重结晶后，收率为84％。乙醚、石油醚等易燃危险不适合于工业应用。且这一收率是未经过精制工艺，产品质量不能符合药用标准。这一还原反应后序需要活性炭提纯 精制，若再经精制，其收率将下降至60～65％。

以上两份现有技术均为实验室规模的工艺，为了获得符合药用标准的吲哚布芬，还需后处理，这两份现有技术的后处理都较复杂，不适合于工业化。此外，若按此工艺放大至公斤级别，由于反应过程的不可控和反应物料的量级变化，收率和质量都会出现明显的下降。

现有技术3：发明专利《一种亚酰胺还原制备方法》(申请号201010241987.8)公开了以二氧六环类溶剂替换乙醚作为反应溶剂，可以很好的将2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚 啉基]苯基丁酸还原成吲哚布芬。这一方法的收率仅为64％。同时二氧六环是二类溶剂，具有毒性大、溶残处理难度大等技术难点，也非常不适合于工业化生产。

因此目前急需一种工艺简单、收率高且适宜于工业化的吲哚布芬的制备方法。   

CN201310729046.2提供一种吲哚布芬的生产方法，具体步骤如下：3.92g(0.02mo1)邻氰基苄基溴和(0.02mo1)2-(4-氨基苯基)丁酸溶于80ml99.9%乙醇中，回流6h，减压浓缩至约30ml后，将其倾入约400ml乙醚中，分离出的固体用乙醇和乙醚重结晶，得2-[4-(1-亚氨基-2-异吲哚啉基) 苯基]丁酸，收率80%，将其溶于60ml95%乙醇后，加到6.9lg(0.05mo1)碳酸钾溶于50ml水的溶液，回流12h后得澄清溶液，减压蒸去乙醇，过滤除去不溶物，滤液用8%的盐酸(约30ml)酸化，过滤析出的沉淀，依次用80ml水、15ml8%盐 酸和40ml水洗，再用95%乙醇重结晶，得吲哚布芬。

本发明的有益效果是：所述的一种吲哚布芬的生产方法，其生产成本低，制造方便简单。

临床应用和适应症^[2]

吲哚布芬用于动脉硬化所致的缺血性心、脑血管和周围血管疾病，静脉血栓形成、血脂代谢障碍等；也可用于体外循环手术时防止血栓形成。

用法用量^[2]

口服，每日2次，每次100-200mg，饭后口服。65岁以上老年患者及肾功能不全患者每天以100-200mg为宜。

不良反应^[2]

常见消化不良、腹痛、便秘、皮肤过敏反应、齿龈出血等。如出现荨麻疹样皮肤过敏立即停药。

药物相互作用^[2]

应避免与其它抗凝血药或阿司匹林等同时服用。

注意事项^[2]

有胃肠道活动性病变者慎用，使用非甾体抗炎药的患者慎用。

主要参考资料

[1] CN201710088477.3 制备吲哚布芬的方法

[2] 吲哚布芬片说明书