4-溴-2-氟苯酚的合成

简介

4-溴-2-氟苯酚含有多个活性反应基团，因此多用在有机合成的反应当中，充当中间体，起始原料以及保护剂。例如：一般保护基团策略允许在4-溴-2-氟苯酚的邻位选择性地甲酰化。将生成的水杨醛氧化为水杨酸，然后脱溴，得到3-氟水杨酸。该方法还应用于3-（三氟甲基）水杨酸的合成[1]。

合成

图1 4-溴-2-氟苯酚的合成路线[2]。

将溶解在乙酸（300mL）中的4-溴-2-氟苯酚溴（68.7mL，1.339mol）逐滴加入到2-氟苯酚（150g，1.339mmol）在乙酸（1300mL）中的冷却溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用亚硫酸氢钠水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压下溶剂蒸发得到液体形式的4-溴-2-氟苯酚（210g）。这直接用于下一步，而无需进一步纯化。4-溴-2-氟苯酚，（210克）收率。将上步得到的中间体溶于乙酸（300ml）中，然后将4-溴-2-氟苯酚溴（68.7ml，1.339mol）逐滴加入2-氟苯酚（150g，1.339ol）在乙酸（1300ml）中的冷却溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应混合物。并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。减压下溶剂蒸发得到液体形式的4-溴-2-氟苯酚（210g）。这直接用于下一步，无需进一步纯化。合成路线如图1所示。

图2 4-溴-2-氟苯酚的合成路线。

在N2下，向配备有机械搅拌器、冷凝器、温度控制器和N2入口的N2冲洗四颈圆底烧瓶（2L）中加入三甲基硅醇钾（225.0g，1.75摩尔）、1-溴-3，5-二氟苯（1i，96.5g，0.5摩尔）和二甘醇（300mL）。将反应混合物加热至120℃5小时。冷却至室温后，缓慢加入1 N HCl（600 mL）溶液。然后用TBME（1L）萃取混合物。用H2O（3×500 mL）、盐水（500 mL）洗涤有机提取物，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到呈红色液体的粗产物。然后蒸馏粗物质，得到纯产物4-溴-2-氟苯酚（4i）。化合物4b：产率92%；化合物4b’：产率92%。合成路线如图2所示。

参考文献

[1] M.L. Micklatcher, M. Cushman, An improved method for the synthesis of 3-fluorosalicylic acid with application to the synthesis of 3-(trifluoromethyl)salicylic acid, SYNTHESIS-STUTTGART (11) (1999) 1878-1880.

[2] Li, Jianqing; et al. Preparation of monofluorophenols via the reaction of difluorobenzene derivatives with potassium trimethylsilanoate. Synlett (2009), (4), 633-637.