2,3-二氯苯甲酸的合成与应用

2,3-二氯苯甲酸是一个重要的医药化工中间体,它是合成3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪即高效抗癫痫药拉莫三嗪(Lamotrig-ine)的关键中间体，还是合成治疗关节炎的特效药N-乙酰基-6-氨基己糖苷酶的重要中间体,也可以用于制备吡唑并嘧啶作为蛋白激酶抑制剂治疗传染性自体免疫性疾病，并在许多药物的合成中都有应用。

2,3-二氯苯甲酸合成方法

有关2,3-二氯苯甲酸合成方法根据文献的报道,它可由2,3-二氯碘苯生成格氏试剂后与干冰反应制得,但原料价格贵而难得;也可用2,3-二氯苯胺经重氮化Sandmeyer氰化反应,再经浓硫酸水解制得,该方法成本相对较低,但需要剧毒的氰化物,还会造成严重的环境污染。

有研究提出一条相对环保的路线，即以邻氯苯胺为原料,与水合三氯乙醛、盐酸羟胺反应,先制得邻氯(N-肟基乙酰)苯胺,再用浓硫酸关环,合成了3-氯靛红.然后用过氧化氢氧化,制得2-氨基-3-氯苯甲酸；再经过酯化、重氮化、Sandmeyer氯代和水解,得到目标产物2,3-二氯苯甲酸.此法原料价廉易得,反应条件温和,产物纯度好,每步收率高,总收率为49%^[1]。

具体合成步骤如下：

2L三颈瓶中依次加入62.0g(0.89mol)盐酸羟胺,256.7g(1.8mol)硫酸钠,79.5g(0.41mo1)水合三氯乙醛和1.125L水,在搅拌下加热到40℃。然后,再加入由34.4g(0.27mol)邻氯苯胺、150mL水和75mL浓盐酸组成的溶液.于30min内加热至沸腾并保持1～2min。静置,冷却至室温,抽滤,得淡棕色粗品(48.2g),用无水乙醇重结晶后,得邻氯(N-肟基乙酰)苯胺白色晶体46.1g,收率86.0%，m.p.156～158℃。

将200mL浓硫酸加热至50℃,于30min内分批慢慢加入45.7g(0.23mo1)干燥的邻氯-(N-肟基乙酰)苯胺，反应温度保持在60～70℃.加毕,升温至120℃，在此温度下继续反应15min.冷却至室温,冷却下小心地倒入500mL冰水中,搅拌30min.过滤,滤饼用冷水洗至中性,干燥得3-氯靛红深红色化合物38.3g,收率92%,m.p.195～197℃。

依次加入38.0g(0.21mo1)3-氯靛红、750mL(1mol/L)氢氧化钠、380mL(30%)的H2O2,室温搅拌45min后滴加1mol/L的HCl至pH5～6.加少量活性炭,加热脱色后过滤,滤液酸化至pH为1～2,抽滤，收集析出的固体,用少量冰水洗涤,干燥得到土黄色固体.粗品经50%的乙醇水溶液重结晶,得2-氨基-3-氯苯甲酸白色针状晶体29.8g,收率83%,m.p.189～192℃。

在250mL三口瓶中加入29.1g(0.17mol)2-氨基-3-氯苯甲酸,100mL无水甲醇,通入干燥的HCl气体15L(约0.68mol),加热回流6h.冷却到室温后将溶液倒入250mL水中,用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH8～9,析出2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯白色固体30.2g,收率96%,m.p.49～51℃.

在烧杯中放置30mL浓盐酸、30mL水、29.6g(0.16mol)2-氨基-3-氯基苯甲酸甲酯,加热使其溶解.稍冷后,搅拌下冷却至5℃以下,滴加由10.4g亚硝酸钠(0.16mol)溶于10mL水的溶液,温度始终保持在5℃以下.把制好的重氮盐溶液,慢慢倒入已冷到5℃的氯化亚铜盐酸溶液中,加毕,室温放置30min,然后水浴加热到50～60℃,分解复合物,至无氮气放出.抽滤,得2,3-二氯苯甲酸甲酯白色固体27.7g,收率85%,m.p.60～62℃.

在500mL三口瓶中加入26.9g(0.13mo1)2,3-二氯苯甲酸甲酯,162.5mL甲醇,再滴加11.7g(约0.162mo1)KOH溶于117mL甲醇的溶液,加热回流反应4h.将反应液用1mol/L的HCl酸化,倒入800mL冷水中冷却后抽滤,得23.1g白色固体,用50%的乙醇水溶液重结晶,得到2,3-二氯苯甲酸白色晶体22.5g.收率91%,m.p.169～170℃。

参考文献

[1]林原斌,谭丹,李丽,葛雅莉.2,3-二氯苯甲酸的合成新方法[J].湘潭大学自然科学学报,2007,101(02):57-59.