特非那定的制备方法

背景及概述^[1][2]

特非那定是新型抗组胺药，有特异的外周H1受体拮抗作用，且没有抗5- 羟色胺、抗胆碱能和抗肾上腺素能的作用，适用于季节性过敏性鼻炎(花粉症)、 常年性过敏鼻炎、急慢性荨麻疹等的治疗；抗组胺药，用于过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性皮肤病等。

制备^[1]

 一种特非那定的生产方法，具体步骤如下：α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇(107g，0.4mo1)、1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-氯-1-丁酮(105g，0.44mol)、碳酸氢钾(70g，0.7mol)和0.1g 碘化钾在600ml甲苯中，搅拌回流60h，反应液乘热过滤，滤液冷却后和过量的氯化氢乙醚溶液作用，过滤收集产生的沉淀，用甲醇-异丙醇(5：12)重结晶，得78.4g化合物(I)，化合物(I)(60g，0.12mol)溶于1.2L甲醇，加入氢氧化钾的甲醇溶液至反应液呈碱性，然后冷至0℃，在搅拌下分批加入硼氢化钾(5g，0.132mol)，移去冷却，搅拌1h，在蒸汽浴上减压浓缩，得到固体剩余物，该固 体用水洗后，以丙酮重结晶2次，得34.4g特非那定。本发明的有益效果是：所述的一种特非那定的生产方法，其制造过程简单，产量高。

制剂^[3]

目前市场上特非那定口服制剂主要为片剂。由于常规片剂制备工艺技 术所具有的特点，使得这类口服制剂崩解时间长，起效慢，生物利用度较低，从而影响药效的充分发挥。本发明的特非那定滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，可以舌下含服，也可吞服，舌下含服可减少广泛首过代谢，携带和服用方便。本发明制剂工艺简单，生产车间无粉尘，使用辅料种类少，生产过程短，成本低。同时，特非那定滴丸可制成5mg、10mg、15mg不同规格的制剂，便于医生根据患者病情调整服用剂量。      

CN200510061707.4提供一种抗变态反应的药物特非那定滴丸及其制备工 艺。本发明的特征在于由特非那定与滴丸基质配制而成。

各成分的重量比为：

特非那定∶滴丸基质＝1∶1～1∶10

本发明可通过以下技术方案实现：

取特非那定，粉碎，过筛。特非那定与滴丸基质按重量比1∶1～1∶10 混合，加热熔融，搅拌均匀，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。利用本发明的方法制备的滴丸，其主要特点是：

1.药物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。特非那定滴丸是利用固体分散技术，将药物与滴丸基质熔融后使药物均匀分散在基质中，通过滴制和骤冷凝固，使药物以分子状态或极细的晶体状态分散于基质中，有利于人体吸收，迅速发挥疗效，提高生物利用度，降低副作用。

2.药物稳定性好。滴丸制剂由药物与基质加热熔融后，滴入不相溶的 冷却液中制成，与空气接触面积减少，不易氧化，基质为非水物，不易引起药物水解，使药物的稳定性增加，从而保证了药品质量。

3.增加了给药方式，可以吞服，也可舌下含服。如采用舌下含化给药， 与唾液接触后迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循 环系统，不仅避免了肝肠首过作用，而且达到了起效迅速，提高生物利用 度，降低副作用的目的。

4.特非那定滴丸可制成5mg、10mg、15mg不同规格的制剂，便于医生根据患者病情调整服用剂量。

5.滴丸剂生产工艺、生产设备简单，生产周期短，生产效率高，成本低。

6.滴丸剂的主要生产过程中，所用物料均是在液态下进行，减少了粉尘污染，有利于劳动保护和环保，有利于GMP管理。

药理毒理^[2]

特异H1受体阻断剂。在抗组胺有效剂量下，本品及其代谢产物均不易透过血脑屏障，故极少有中枢抑制作用。

药代动力学^[2]

口服本品胃肠吸收良好。口服60mg，1～2小时开始呈现抗组胺作用，3～4小时达到高峰，可维持12小时以上。吸收后主要分布在肺和肝脏、肾、肾上腺、唾液腺和脾脏浓度较高，脑、血及胃肠道浓度较低，半衰期20.25小时，60%随粪便排泄，40%随尿液排出。

临床应用和适应症^[2]

用于季节性和非季节性过敏性鼻炎、荨麻疹及枯草热的治疗。

不良反应^[2]

（1）心血管系统，极少出现严重的不良反应：如室性快速心律失常，低血压，晕厥、心脏QT间期延长乃至心跳停止、死亡。根据国外文献报导罕见有下列不良反应发生。如：室性心律不齐、尖端扭转性室速（Torsade de points）、室性心动过速、心室颤动、心跳骤停、低血压、心房扑动、晕厥、眩晕、QTC间期延长等，以上反应多数由于药物相互作用引起。

（2）胃肠系统：如胃部不适，恶心、呕吐、食欲增加、大便习惯改变。（3）其他：如口干、鼻干、咽干、咽痛、咳嗽、皮肤潮红、瘙痒、皮疹等。

药物相互作用^[2]

禁忌与三唑类抗真菌药（如酮康唑、伊曲康唑等）、与某些大环内酯类抗生素如（克拉霉素、红霉素、竹桃霉素等）以及严重损伤肝脏功能的其他药物合用。

注意事项^[2]

（1）有心脏病及电解质异常（如低钙、低钾、低镁）及甲状腺功能低下的病人慎用。

（2）服用某些抗心律失常药及精神类药物的病人慎用。（3）司机及机器操作者慎用。

主要参考资料

[1] CN201310726827.6 一种特非那定的生产方法

[2] 特非那定颗粒说明书

[3] CN200510061707.4 特非那定滴丸及其制备方法