去氢钩藤碱的应用

背景及概述^[1][2]

去氢钩藤碱是钩藤中的一种吲哚类生物碱。2008 年去氢钩藤碱被发现有抑制大鼠主动脉平滑肌细胞的增殖的作用。

制备^[1]

钩藤钩经乙酸乙酯回流提取 2 h（×3），提取物经硅胶柱分离，以及制备高效液相色谱分离纯化而得到去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱，经与标准品的¹H NMR、¹³CNMR 图谱对照，与标准品的 LC- MS 分子离子峰的保留时间和 m/z 对比，确证为去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱。

代谢^[1]

去氢钩藤碱对大鼠经口投药之后，经对 30 min内收集到胆汁样品 LC-MS 检测分析，发现在胆汁样品中同时出现去氢钩藤碱的 I 相代谢物 M1 和M2、II 相代谢物 M3 和 M4，见表 1 和图 2．M1-4的质谱显示去氢钩藤碱的肝脏代谢与钩藤碱的肝脏代谢非常相似，I 相代谢物在正离子检测模式下是底物的相对分力量增加 16，给判断 I 相代谢是底物的羟基化以有力的指引；II 相代谢物在正离子检测模式下是底物羟基化后的相对分子量增加176，同样预示了II相代谢过程极其有可能是葡萄糖醛酸化。

异去氢钩藤碱对大鼠经口投药之后，LC- MS检测分析 30 min 内收集到胆汁样品未见 I 相代谢物的出现，但发现 II 相代谢物有 4 个，这显然要比去氢钩藤碱、钩藤碱、异钩藤碱的代谢要复杂。但这 4 个代谢物的分子离子峰 m/z 值同样显示代谢过程可能是先羟基化，再葡萄糖醛酸化，见表 1、图 3。但是去氢钩藤碱和异去氢钩藤碱的体外 I、II 相代谢、脱葡萄糖醛酸化反应研究确证了这两个化合物在大鼠体内在 I 相代谢中底物被羟基化后在 II 相代谢中被葡萄糖醛酸化的过程的可能性。

对于异去氢钩藤碱而言，增加投药后的胆汁引流时间再进行 LC-MS 分析非常必要。去氢钩藤碱与异去氢钩藤碱对大鼠经口投药之后收集的胆汁样品中发现底物和它们的代谢物，说明它们经口投药后，在大鼠体内有肝首过效应。LC- MS 检测发现去氢钩藤碱与异去氢钩藤碱经口投药后胆汁中有与钩藤碱、异钩藤碱 II 相代谢过程类似的代谢产物，表明去氢钩藤碱与异去氢钩藤碱的肝脏代谢与之有同样生物转化类型的可能性。去氢钩藤碱和异去氢钩藤碱在体外与肝微粒体酶的培养实验中加入 CYP450 抑制剂 SKF- 525A的研究表明，去氢钩藤碱和异去氢钩藤碱的 I、II相代谢是在 CYP450 酶的催化作用下进行的。

应用 ^[2-3]

CN201010294931.9报道了去氢钩藤碱对高血压大鼠主动脉环有舒张作用，具有扩张外周血管和负心心肌肌力、降血压作用，可用于制备制备扩血管药物以及降血压药物；所述的钩藤有效成分去氢钩藤碱具有扩张血管、降低心脏后负荷和降低心肌收缩力的作用，可降低心肌耗氧量，用于制备抗心绞痛药物，尤其可制备心绞痛急救的药物；所述的去氢钩藤碱具有负性肌力作用，可用于制备抗室性心动过速药物；所述的去氢钩藤碱具有提高心室肌兴奋阈值的作用，可制备抗室性心律失常药物。

CN201810914440.6提供一种促进骨髓间充质干细胞增殖的试剂。活性成分为去氢钩藤碱。本发明发现，去氢钩藤碱、去氢毛钩藤碱具有显著促进骨髓间充质干细胞体外增殖的作用，显著优于钩藤碱、毛钩藤碱。因此，去氢钩藤碱、去氢毛钩藤碱可以制备成促进骨髓间充质干细胞体外增殖的试剂。

主要参考资料

[1]黄敏洁,郝静超,王继良,王伟.去氢钩藤碱与异去氢钩藤碱在大鼠体内的生物转化[J].昆明医科大学学报,2012,33(10):26-30+41.

[2] CN201010294931.9

[3] CN201810914440.6 一种促进干细胞增殖的试剂