5-溴-2-碘吡啶的合成及其用途

简介

5-溴-2-碘吡啶多用于有机反应的中间体以及各种偶联反应。例如：其会导致C-I键的选择性氧化加成。所得的衍生物已用于各种偶联反应，同时也得到相应的交叉偶联产物[1]。

合成

图1 5-溴-2-碘吡啶的合成路线[2-3]。

方法一：将2，5-二溴吡啶3（0.84克，3.5毫摩尔）与碘化钠（0.75克，5.0毫摩尔）和2.7毫升氢碘酸一起加入25毫升梨形烧瓶中。将回流冷凝器装入烧瓶中，使反应回流24小时。通过缓慢加入100mL饱和NaHCO3/Na2SO3的搅拌溶液来猝灭反应。用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥，然后除去产物。用乙醚洗涤产物以除去其它杂质，得到白色固体产物5-溴-2-碘吡啶，产率（0.48g，1.7mmol，48%）。1H NMR（CDCl3）δ（ppm）：8.46（dd，1H，J=2.44，0.55 Hz），7.62（dd，1H，J=8.36，0.55赫兹），7.46（dd、1H，J=8.36、2.44赫兹）。合成路线如图1所示。

方法二：将45%HI（110ml）放入250ml三颈圆底烧瓶中。向上述溶液中加入NaI（15克，0.10摩尔）和2，5-二溴吡啶（20克，0.08摩尔）。将所得溶液搅拌17小时，同时将温度保持在115-125℃。冷却至室温后，通过在200g冰中加入20g NaOH将pH调节至>8。所得溶液用CH2Cl2萃取三次（100mL 4次），合并的有机层用50ml饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用NaSO4干燥。真空浓缩有机溶液，得到23.2g 5-溴-2-碘-吡啶。产量23.2g。合成路线如图1所示。

方法三：将2，5-二溴吡啶（100g）在室温下悬浮于乙腈（500mL）中。加入NaI（94g）和AcCl（45mL），然后将反应缓慢回流3h。通过1H NMR和MS分析等分试样，反应完成约80%。将反应冷却至室温并用几毫升水淬灭，然后将K2CO3水溶液调至pH 8。加入EtOAc（1.5L）以提取有机材料。有机层用饱和NaHSO3溶液、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。浓缩得到在相同条件下进行约3小时的粗物质，此时1H NMR显示反应完成大于97%。同样的处理提供了原始材料。粗晶体用CH3CN洗涤两次并在烘箱中干燥。得到95g 5-溴-2-碘-吡啶。1H NMR（CDCl3，400MHz）δ8.44（s，1H），7.60（d，J=8.26Hz，1H，7.44（d，J=8.25Hz，1H）。合成路线如图1所示。

用途

5-溴-2-碘-3-吡啶可以做为制备Lonafarnib（一种有效的抗癌剂）一种简单而经济的关键中间体[4]。

参考文献

[1] R.D. Rieke, S.-H. Kim, 5-Bromo-2-pyridylzinc reagent; direct preparation and its coupling reactions, Tetrahedron Letters 52(2) (2011) 244-247.

[2] Song, Jinhua J. et al. Novel synthesis of heteroarylamines using (halopyridinyl) magnesium and (halopyrimidinyl) magnesium halide intermediate compounds. From PCT Int. Appl., 2001090072, 29 Nov 2001.

[3]  Song, Jinhua J. and Yee, Nathan K.A Concise Synthesis of Fusaric Acid and (S)-(+)-Fusarinolic Acid Journal of Organic Chemistry, 66(2), 605-608; 2001

[4] J.J. Song, N.K. Yee, Z.L. Tan, J.H. Xu, S.R. Kapadia, C.H. Senanayake, Synthesis of 5-bromopyridyl-2-magnesium chloride and its application in the synthesis of functionalized pyridines, Organic Letters 6(26) (2004) 4905-4907.