环己甲醇的应用和合成方法

背景及概述

关于环己甲醇的合成方法和应用，国内文献报道很少，但国外文献中其合成方法和应用报道不少。环己甲醇可以作为医药合成中间体，目前文献中的大部分合成方法有其缺点。笔者针对环己甲醇在医药合成上的应用价值和目前合成方法中的缺点，综述了合成方法和应用，侧重合成方法，提出了以硼氢化钠作为还原剂的还原体系，以低价的原料高收率一步合成出环己甲醇。

环己甲醇的性质和应用

环己甲醇与其它醇具有同类化学性质，可发生氧化、酯化、醚化、卤化反应等。环已甲醇可由环己基溴经生成溴化环己基镁(格利雅试剂)，然后与甲醛反应，再经过水解制取。环己甲醇和4-甲硫基-2-氧代丁酸可以进行酯化反应生成4-甲硫基-2-氧代丁酸环己甲酯，可用来治疗肝、肾、胰腺和脑部病[1]；

4-羟基苯甲酸和环己甲醇酯化反应生成4-羟基苯甲酸环己甲酯，再和四氢化吡咯、甲醛水溶液可以进行氨甲基化反应生成羟基二(吡咯烷基甲基)苯甲酸环己甲酯，该化合物可以制备成抗心律失常药物；利用环己甲醇可以合成出羟基聚乙氧基甲基环己基正辛烷，该物质的钠盐是一种生物降解洗涤剂，可用来治理污水；

环己甲醇还可以进行糖基化反应，比如3，4-二乙酰氧基-2，6-脱水基-1，2-二硫-D-苯基阿卓吡喃糖苷与环己甲醇在N-溴代丁二酰亚胺NBS促进剂下，可以进行糖基化反应生成3，4-二乙酰氧基-2，6-脱水基-α-D-环己甲基阿卓吡喃糖苷；在环己甲醇存在的情况下，(三氯乙氧基碳酰胺基)三乙酰氧基脱氧β-吡喃糖苷以三甲基溴化硅烷和溴化锌的络合物作为催化剂，可以进行异构化反应生成对应的α-吡喃糖苷；利用环己甲醇可以合成出1-环己甲氧酰基-2-甲硫基-3-氰基-4H-喹嗪-4-酮，它可以作为免疫血球蛋白E抑制剂。

环己甲醇的合成方法

催化加氢还原

环己甲酸和2-丙醇用水合氧化锆(IV)或水合二氧化锡催化加氢可以还原成环己甲醇，300℃下，收率分别可以达到95%和65%，环己甲酸乙酯也可以用水合氧化锆(IV)催化加氢还原为环己甲醇；环己甲酸甲酯在Ru-Sn/Al2O3催化作用下，加氢还原成环己甲醇，转化率可以达到99%，选择性可以达到96%。

以1，3-丁二烯和丙烯醛为原料，反应生成3-环己烯甲醛，再用Ru/C催化加氢可以还原成环己甲醇，收率可以达到94%；环己甲醛在Gd(i-PrO)3的催化作用下可以Meerwein-Ponndorf-Verley还原成环己甲醇，收率可以达到61%；SbCl3-Al/DMF-H2O和SbCl3-Zn/DMF-H2O体系可以将环己甲醛还原成环己甲醇，收率分别为95%和85%；以RhCl(CO)(PMe3)2可以将环己甲醛和环己辛烷(氢源)催化加氢还原成环己甲醇，收率可以达到87%，RhCl(CO)(PMe3)2也可以催化环己烷的C-H键制备环己甲醇。

二叔丁基过氧化物可以催化甲醛和环己烷在高压反应釜中反应生成环己甲醇，收率比较高；在以二氧化硅为载体的羧甲基纤维素-铂络合物催化下，在三乙胺存在的情况下，苯甲醛可以在温和的条件下通过选择性加氢还原成环己甲醇，收率可以达到100%；苯甲醇可以用以硝酸处理过的活性炭为载体的钌催化剂，在75℃、2.5MPa下催化加氢还原成环己甲醇，产品收率可以达到89%。

以硼氢化物作为还原剂

用硼氢化钠可以将环己甲酸和6-硝基-1-(2-硝基苯磺酸基)苯并三唑反应生成的中间产物1-环己甲酸基-6-硝基苯并三唑或3-环己甲酰基-6-硝基苯并三唑-1-氧化物还原成环己甲醇，收率为71%-93%。6-硝基-1-(2-硝基苯磺酸基)苯并三唑价格比较贵，生产成本高。反应过程如下:

图1 环己甲醇的合成反应式

用硼氢化锌可以将环己甲酸苯硫醇酯在室温或40℃氮气流下还原成环己甲醇，收率可以达到99%，环己甲酸苯硫醇酯比较贵；环己甲酸乙硫醇酯在硼氢化四丁基铵催化作用下，在三氯甲烷中回流反应，可以还原成环己甲醇，产品收率可以达到74%，硼氢化四丁基铵比较昂贵。

加氢甲酰化反应

环己烯的加氢甲酰化反应也可以合成环己甲醇，该反应需要高温高压，对反应设备材质要求较高。

格利雅试剂和甲醛进行 Cannizzaro- Tishchenko反应

环己甲氧基溴化镁和过量的甲醛在氯化胺水溶液中，在四氢呋喃回流的条件下，可以进行反应生成环己甲醇和甲酸环己甲酯。甲酸环己甲酯很容易用温和的碱水解生成环己甲醇。

硼烷还原

环己甲酸乙酯用硼烷，二甲基硫醚在四氢呋喃回流条件下伴随着二甲基硫醚的蒸出可以还原成环己甲醇，收率可以达到 89%，缺点是硼烷有毒。

展望

考虑到环己甲醇在医药合成上的应用和文献介绍的合成方法的缺点，所以有必要开发一种新型便宜还原体系，以较便宜的原料一步高收率合成出环己甲醇。比较各种还原剂，硼氢化钠的价格便宜、过程易于处理以及能够用于水相，而且具有反应条件温和、反应速度快、反应单一、反应收率高和选择性好等优点，所以希望能够开发一种以硼氢化钠为还原剂的还原体系，以环己甲酸或其酯为原料，一步高收率的合成出环己甲醇的工艺路线。

参考文献

[1] JP06316557