魏因勒卜链接剂的制备及应用

背景及概述^[1]

魏因勒卜链接剂又名N-芴甲氧羰基-N-甲氧基-3-氨基丙酸，其可与氨基化合物在缩合剂的作用下缩合得到酰胺，然后脱去Fmoc，可以衍生合成其他化合物。

制备^[1]

步骤一、

在二异丙基乙胺（50mL）的乙腈（50mL）存在下，将丙烯酸叔丁酯（8.8mL，60.07mmol）加入到甲氧基羟胺盐酸盐（5.0g，59.88mmol）的溶液中。回流60小时后在惰性气氛中，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯（50mL）中，并用饱和碳酸氢钠（3×50mL）和饱和氯化钠（3×50mL）洗涤。用无水硫酸镁干燥后，有机层用旋转蒸发仪浓缩，得到非粘性油状物。无色无粘性油状物，产量4.81克。

步骤二、

将该物质（3.53g）用Fmoc-Cl（5.19g）在10％碳酸钠（35mL）和二恶烷（55mL）中处理12小时。将反应混合物倒入水（200mL）中并用乙醚（3×50mL）洗涤。用1N盐酸酸化至pH4后，用乙酸乙酯（3×50mL）萃取水层。用0.1N盐酸（2×30mL）和饱和氯化钠（2×30mL）洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到粘性油状物。粘稠的有色油状物，产量7.22克。

步骤三

将该物质用三氟乙酸：二氯甲烷（1：1）（60mL）处理2小时，并在旋转蒸发器上浓缩，得到7.36g深色粘性油状物。 TLC：硅胶乙酸乙酯：己烷（4：6），Rf 0.3。用乙醚研磨后，得到白色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到固体产物。白色固体，产量3.50克。 Fmoc-3-（N-甲氧基氨基）丙酸。燃烧分析：C 66.85计算值，发现66.59; H 5.61计算值，实测值5.73; N 4.10计算值，实测值4.02。 ¹H NMR（CDCl₃）：δ2.58t（2H），δ3.64s（3H），δ3.75t（2H），δ4.24t（1H），δ4.49d（2H），δ7.30t（2H），δ7.38 t（2H），δ7.59d（2H），δ7.74d（2H）。

应用 ^[1]

魏因勒卜链接剂可与氨基化合物在缩合剂的作用下缩合得到酰胺，然后脱去Fmoc，可以衍生合成其他化合物。

主要参考资料

[1] Higaki, J. N., Chakravarty, S., Bryant, C. M., Cowart, L. R., Harden, P., Scardina, J. M., … Cordell, B. (1999). A Combinatorial Approach to the Identification of Dipeptide Aldehyde Inhibitors of β-Amyloid Production. Journal of Medicinal Chemistry, 42(19), 3889–3898.