2-氨基-3-氟苯酚的制备方法

背景及概述

2 -氨基- 3 -氟苯酚，属于苯酚类衍生物，可用作一种医药中间体。

制备方法^[1-2]

方法一、

步骤1 1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯：

向0℃的1,3-二氟-2-硝基苯（100g，0.63mol）的MeOH（1.3L）溶液中缓慢加入MeONa溶液（0.69mol，在MeOH中，由15.9g金属钠和200mL MeOH新制备）。将得到的反应在室温下搅拌约15小时，然后浓缩反应混合物并用EtOAc稀释。依次用水和盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，然后过滤并真空浓缩，得到1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯（其不经进一步纯化使用。产率98g，91.4％。¹H -NMR（CDCl₃,400MHz）δ7.38-7.44（m，1H），6.72-6.88（m，2H），3.95（s，3H）。

第2步 3-氟-2-硝基苯酚：

向-40℃的1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯（98g，0.57mol）的二氯甲烷（500mL）溶液中滴加BBr₃溶液（在室温下搅拌所得反应约15小时，然后将反应混合物缓慢倒入冰水（500mL）中，用EtOAc（300mL×3）萃取所得溶液。合并的有机层依次用5％NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氟-2-硝基苯酚，其不经进一步纯化即可使用。产量85g，95％，¹H-NMR（CDCl₃,400MHz）δ7.43-7.49（m，1H），6.88（d，J = 8.0Hz，1H），6.73-6.78（m，1H）。

第3步 2-氨基-3-氟苯酚：

3-氟-2-硝基苯酚（38g，0.24mol）溶解在EtOH中，然后加入钯碳（5g，10％Pd）。将反应烧瓶抽真空并将反应混合物置于H₂气氛（1atm）下并在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，并用EtOH洗涤硅藻土。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，得到2-氨基-3-氟苯酚，其不经进一步纯化即可使用。产量26g，85.7％，¹H-NMR（DMSO，400MHz）δ9.43（s，1H），6.42-6.53（m，2H），6.32-6.42（m，1H），4.34（s，2H）。

方法二、

将二水合氯化亚锡（0.724g，3.18mmol）加入到3-氟-2-硝基苯酚（0.100g，0.636mmol）的THF（5.0mL）溶液和水（5.0mL）中，混合物为加热至80°C保持40分钟。 冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释。 然后过滤混合物以除去不溶物质，分离各层。用乙酸乙酯萃取水层三次。 萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析并浓缩，得到产物，其不经进一步纯化而使用（65mg，80％）。2-氨基-3-氟苯酚，产量65mg，80％，LCMS（M + H）⁺：128.0。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2011106992, 09 Sep 2011

[2] PCT Int. Appl., 2010135650, 25 Nov 2010