茶碱乙酸的制备及应用

背景及概述^[1][2]

茶碱乙酸为白色粉末，略溶于水，易溶于二甲基甲酰胺。茶碱乙酸主要用于哌醋茶碱（Acefyllinepigerazine）的中间体，哌醋茶碱类似于氨茶碱为心血管系统和周围血管系统扩张类药物，主要用于平喘治疗，其口服和注射耐受性较好。最新研究发现，茶碱乙酸可作为HEK-293人体干细胞传递A2B腺苷受体 具有结合活性。茶碱乙酸也可用于防治脂肪或“橘皮”皮肤作为有效成分，表现出良好的柔软性和非粘着性的化妆品性能。

合成方法^[1]

茶碱乙酸的合成工艺主要是通过茶碱与氢氧化钠水溶液混合后 90℃反应30分钟，降温滴加氯乙酸溶液，95～100℃反应约2.5小时，补加NaOH 维持pH8～9，直至pH值不变即为反应终点；冷却，浓盐酸中和，冷却洗涤过滤干燥，得到7-乙酸茶碱，收率86.5%。上世纪70年代的美国专利US3562273、中国专利申请CN101407517A都报道了和上述类似的合成工艺。由于合成茶碱乙酸的原料都使用了剧毒品氯乙酸，氯乙酸的购买渠道受到严格限制，因此茶碱乙酸的生产受到较大影响。

CN201310321329.3提供一种新的茶碱乙酸的合成方法，该方法首先在原料选择上要摒弃剧毒品氯乙酸，其次要提高产品的纯度及收率，并使化学合成更加有利于环境保护。为了解决受限剧毒品氯乙酸的使用问题，本发明首先以氯乙酸钠代替氯 乙酸，不仅使用时安全，而且便于保存。其次，本发明进一步地改善工艺条件，采用茶碱中间体—N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪（简称“二甲基FAU”）与氢氧化钠水溶液反应，PH 值控制为10～11，滴加氯乙酸钠水溶液，反应液澄清后，通过补加20%Na2CO3水溶液使反应液PH保持在8～12。

另外，本发明还采用TLC监控反应，通过补加适量碳酸钠一直至检测原料基本反应完（原料点消失），使反应完全；再加硫酸，析出白色固体，过滤，得茶碱乙酸。本发明的反应方程式如下：

包括以下步骤：

（a）在水溶液中将二甲基FAU与氢氧化钠或氢氧化钾（无机碱）反应， 生成茶碱钠盐或茶碱钾盐；

（b）向茶碱钠盐或茶碱钾盐中，滴加氯乙酸钠水溶液，缩合反应得到含 茶碱乙酸钠盐水溶液；

（c）TLC薄层层析监控反应，补加20%碳酸钠或碳酸钾溶液，直至原料 点消失，控制pH为8～12。

（d）用无机酸调节步骤pH至pH2～2.5，活性炭脱色得到的茶碱乙酸。

有益效果：

（1）文献工艺所用原料为茶碱；本工艺原料为茶碱中间体—二甲基FAU。 一步法合成乙酸茶碱，简化生产步骤，减少三废排放。

（2）本方法在选用氯乙酸钠作进行缩合反应时，避免使用了剧毒品氯乙酸，提高了实际生产的可靠性和安全性。

（3）采用TLC（TLC254）监控反应，通过补加适量碳酸钠至原料点消失， 使反应完全。

（4）本发明将产品的收率提高到90%以上，产物含量达到99.9%，从而降低成本，提高了原料的利用率。

综上所述，本发明方法原料易得，副产物少，反应条件温和且容易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，符合药典规定，提供了一条新的茶碱乙酸的合成途径。      

应用 ^[2]

用于制备茶碱乙酸氨溴索：

茶碱乙酸氨溴索又名醋溴茶碱，为茶碱类衍生物，分子式：C22H28Br2N6O5，为等摩尔氨溴索和茶碱乙酸形成的复盐，因此具有氨溴索和茶碱乙酸两者的药理作用和临床疗效，是一种促进排痰、改善呼吸状况，有明显的抗炎能力；现有的茶碱乙酸氨溴索在制备工艺上发现其微粒形貌、粒度分布、以及产物得率较差。

本发明提供一种可控制其微粒形貌、粒度分布、以及产物得率的茶碱乙酸氨溴索的制备工艺。

CN201610003206.9提供一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺，包括以下步骤：

1)、在1L的反应釜中，依次加入20g茶碱，200ml蒸馏水，12g 氯乙酸，加热溶解，并加入强碱溶液调节pH＝10后，回流反应1.5h，反应过程中的搅拌速度为120r/min；

2)、反应完毕，将反应液冷却至80℃，用强酸溶液调节pH＝1-2 析出晶体，冷却至室温后，抽滤，并用蒸馏水洗涤三次，在真空度 -0.08～-0.1MPa，60℃条件下减压干燥4h，得到茶碱乙酸粗品；

3)、将步骤2)所得的茶碱乙酸粗品溶于蒸馏水后，并且茶碱乙酸粗品与蒸馏水质量比为1:12，保温搅拌1h，常压过滤，用蒸馏水洗涤两次，在真空度-0.08～-0.1MPa，60℃条件下减压干燥5h，得到茶碱乙酸精品；

4)、将步骤3)所得的茶碱乙酸和适量氨溴索碱用200ml有机溶 剂溶解后，得到混合溶液，将CO₂通入结晶釜设定压力在7Mpa～20Mpa，温度范围在30℃～70℃；高效液相泵将混合溶液打入结晶釜同时以 一定流速继续通入CO₂，CO₂流速0.1L/min～10L/min，混合溶液流速 在0.1mL/min～3.0mL/min；待溶液进样结束，维持CO₂流量 0.1L/min～10L/min，卸压时间为0.5h～10h，；当结晶釜内中逐步降压至大气压之后，打开结晶釜收集茶碱乙酸氨溴索。

主要参考资料

[1] CN201310321329.3 茶碱乙酸的制备方法

[2] CN201610003206.9 一种茶碱乙酸氨溴索的制备工艺