五味子丙素的应用

背景及概述^[1][2]

木兰科植物五味子的干燥成熟果实含有多种木脂素成分，其中五味子甲、乙素对肝损伤有一定保护作用，五味子丙素具有显著的抗炎及抗肝毒作用。

制剂^[1]

目前市售五味子丙素均以结晶形式出现，为便于开展进一步的药学实验，迫 切需要获得其注射用冻干粉针制剂。CN201210193280.3提供一种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，所要解决的技术问题是在制备过程中避免五味子丙素冻干时间长、塌陷、出现泡坑及残余水含量不达标等问题。

举例：

冻干粉组成：五味子丙素2g，甘露醇4g，海藻糖4g。制备180瓶粉针剂。

制备方法：

1、称取五味子丙素、甘露醇和海藻糖，加15%（g/mL）叔丁醇水溶液80ml搅拌均匀。

2、加2M的氢氧化钠溶液45ml，搅拌至完全溶解，然后用2M的盐酸溶液调pH值至7.5，加15%（g/mL）叔丁醇水溶液至400ml，使五味子丙素的浓度为0.5%（g/mL）。

3、加0.05%（g/mL）的针用活性炭，搅拌10分钟，微孔钛过滤器减压粗滤，脱炭，检 查含量及pH值（介于7‑8之间）后，再经0.22μm微孔滤膜终端除菌过滤后收集滤液，分装于10ml西林瓶中，每瓶装2‑3ml，共180瓶。

4、将滤液以1℃/min的速率降温至‑43℃，耗时约1小时，搁板温度维持‑43℃2小时，完成冰晶熟化过程，冷冻过程中对冷阱同时供冷，使其降温至‑53℃。

5、升华干燥阶段搁板温度维持在‑20℃，干燥箱压力维持在36Pa，升华时间为8小时，之后缓慢升高搁板温度至30℃进行解吸干燥，直至系统压力降至1Pa后冻干过程结束，耗时约12小时，无菌条件下加盖胶塞，轧盖，常温保存。

药理作用^[2-3]

五味子丙素具有显著的抗肝纤维化作用。动物实验证明：五味子丙素类成分抗肝纤维化作用研究实验，发现五味子丙素能降低大鼠血清中的HA、LN、V型胶原等指标；采用CCl₄诱导的大鼠肝纤维化模型实验，发现五味子丙素可显著降低大鼠血清中ALT、AST 的浓度，改善肝组织病理症状，降低大鼠肝脏III型胶原的含量，具有良好的抗肝纤维化作用，因此五味子丙素对肝纤维化起着治疗作用。

CN201510626427.7报道了：

1、地塞米松可以显著抑制成骨细胞增殖分化，而五味子丙素可以显著改善地塞米松对成骨细胞增殖、分化的抑制作用。

2、地塞米松可以显著诱导成骨细胞凋亡，五味子丙素在体外可以显著抑制地塞米松诱导的成骨细胞凋亡。

3、腹腔注射地塞米松造成的小鼠糖皮质激素性骨质疏松症模型，五味子丙素可以显著减轻地塞米松引起的小鼠骨皮质变薄，皮质骨含量下降及皮质骨密度，改善地塞米松引起的骨质疏松症。

4、通过体外、体内药理研究证明五味子丙素可以改善地塞米松引起的小鼠 糖皮质激素性骨质疏松症，促进成骨细胞增殖、分化，抑制地塞米松诱导的成骨细胞凋亡。对于需要长期使用糖皮质激素治疗的患者，比如哮喘、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、系统性红斑狼疮、肾病综合症等，具有较好的使用价值，可以降低糖皮质激素性骨质疏松及骨质疏松性骨折的发生率，减轻病人痛苦，降低医疗成本。

应用 ^[4-7]

一、用于制备一种具有预防肝纤维化的醋酸酯淀粉膜包覆压层低糖保健五味子姜糖：

CN201510994285.X提供一种具有预防肝纤维化的醋酸酯淀粉膜包覆压层低糖保健五味子姜糖，包括以下重量份组分：鲜姜20-21、乳酮糖3-4、鱼精蛋白6-7、银杏叶超微粉2-3、左旋肉碱1-1.2、胆碱0.4-0.5、肌醇3-4、五味子乙素0.8-0.9、五味子丙素0.7-0.8、芒果苷0.6-0.7、桑葚提取物0.8-1、黑米提取物1.2-1.4、酵母硒0.1-0.2、乙酰甘油酯0.3-0.4、琼脂0.6-0.8、苹果酸2-3、β-环糊1-2、植脂末2-3、乳清蛋白粉16-18、醋酸酯淀粉10-12、适量黄油、适量的去离子水、适量的水。

本发明采用五味子乙素、五味子丙素、芒果苷、桑葚提取物、黑米提取物、酵母硒配合生姜薄片制备低糖姜坯，具有良好的抗肝纤维化活性，可以改善肝纤维化症状，还可以起到保肝、护肝、防止肝纤维化的作用。在制备的过程中，先对薄生姜片进行护色液的浸泡处理，起到护色和辛辣口味的改善，姜浸泡过生姜薄片的护色液再次加入乳清蛋白粉为主料的膜液中，实现了姜营养成分的再次利用；通过膜包覆和多层夹层结构，丰富了制品的营养，加强了功效，提高了口感。

二、用于制备FXR转录激活剂

CN201610082812.4提供了一种五味子木脂素类化合物，或其药学上可接受的盐、 水合物或前药在制备FXR转录激活剂中的应用，所述五味子木脂素类化合物选自五味子甲 素、五味子乙素、五味子丙素、联苯双酯、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酚、滇藏五味子素 G、鹤庆五味子癸素、异南五味子木脂宁、安五脂素、五味子酯戊、五味子烯、五味子酮或五脂素A1。

三、用于治疗骨质疏松症的药物

CN201710458121.4提供一种五味子总木脂素，所述五味子总木脂素包括五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素。所述五味子总木脂素可用于制备用于治疗骨质疏松症的药物。

四、制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物

CN201710632417.3提供五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲或五味子酯乙几种五味子单体化合物在制备预防和/或治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用。

通过以过量石胆酸致胆汁淤积小鼠为模型，首次在整体动物水平证明了，五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子酯甲和五味子酯乙这5种单体化合物均能够有效预防和治疗石胆酸诱导的胆汁淤积性肝损伤，不仅克服了现有胆汁淤积防治疗药物的局限，提供了包括上述单体和以之为主要活性成分的药物或药物组合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用，而且克服了五味子单体化合物药理作用研究的不足，从中筛选出了5种具有抗胆汁淤积肝病活性的五味子单体化合物，并证明了其治疗效果，这为胆汁淤积性肝病的新药研发和五味子单体化合物的临床应用提供了有力的技术理论基础。

主要参考资料

[1] CN201210193280.3 一种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法

[2] CN201510257521.X 五味子乙素、五味子丙素在制备抗肝纤维化药物中的应用

[3] CN201510626427.7 五味子丙素在制备改善糖皮质激素性骨质疏松症药物中的应用

[4] CN201510994285.X 一种具有预防肝纤维化的醋酸酯淀粉膜包覆压层低糖保健五味子姜糖及其制备方法

[5]CN201610082812.4 五味子木脂素类化合物的医药用途

[6]CN201710458121.4 五味子总木脂素在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途

[7]CN201710632417.3 五味子单体化合物在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用