邻乙基苯肼盐酸盐的制备

发布日期:2019/12/18 8:25:27

背景及概述^[1][2]

邻乙基苯肼盐酸盐是合成消炎镇痛药依托度酸( etodolac)的中间体。近年来，国外对于这类药物的研究进展比较迅速，自80 年代中期以来已有成熟的专利，各方面的研究也相当充分，但国内报道较为少见.有实验合成邻乙基苯肼所用的原料为邻乙基苯胺，它是由东药集团生产氯霉素的副产物邻硝基乙苯经还原制得的。

先将邻乙基苯胺与亚硝酸钠反应生成邻乙基苯胺重氮盐.将此重氮盐还原为肼的可供选择还原剂有：SnCl2·2H2O、SO2。其中以SnCl2·2H2O 还原的方法比较成熟且产率较高，可达70 %。但SnCl2·2H2O 的价格较昂贵，还原时间长且始终需要维持低温反应，成本高不适于工业生产。

应用^[3]

邻乙基苯肼盐酸盐是合成消炎镇痛药依托度酸( etodolac)的中间体，此外还可作为有机合成中间体，其应用举例如下：制备7-乙基色醇，7-乙基色醇是非甾体抗炎药物原料依托度酸的关键中间体，制备方法包括：(1)2，3-二氢呋喃在酸性条件下，在乙二醇醚类溶剂中水解得到4-羟基丁醛；(2)4-羟基丁醛和邻乙基苯肼盐酸盐在乙二醇醚类溶剂中于-20℃—溶剂沸点的温度范围内反应1~24小时，后处理得7-乙基色醇。本发明所述的7-乙基色醇的制备方法收率好，操作方便，产品纯度高，从而进一步制备依托度酸，适合于工业化生产。

制备^[1-2]

方法1：以生产对乙基硝基苯的副产物邻乙基硝基苯为原料，氯化三乙基苄基铵为相转移催化剂，用硫化钠还原为邻乙基苯胺( 2)。然后将2重氮化，再用亚硫酸钠还原邻乙基重氮苯得邻乙基苯肼磺酸盐，续加盐酸酸析得1。以邻乙基硝基苯计，总收率为86. 4% ，

步骤1：邻乙基苯胺( 2)的制备

依次加入水( 300 ml )、Na2S( 300 g，3. 85mol )、邻乙基硝基苯( 302 g，2 mol)、氯化三乙基苄基铵( 9g，0.039 mol ) ，慢慢升温回流，用GC跟踪反应，约8 h 反应完毕。冷至50℃左右，静置分得上层液2( 232 g，96% )，含量98. 2% (日本岛津GC-14 B型气相色谱仪，色谱柱C PB1-M25-025，柱温160℃，氢火焰检测器温度280℃ ，进样器温度220℃ ，N2为载气，流量1 ml /min) ，不需蒸馏直接供下步合成。

步骤2：邻乙基苯肼盐酸盐( 1)的合成

　　在500 ml三颈瓶中，加入31%的工业:盐酸( 147 g，1.25 mo l)、水( 100 ml) ，于10℃左右滴加2( 60. 9g 0. 5 mol ) ，30min加毕。在0～ 5℃滴加亚硝酸钠( 34. 5 g，0.5 mo l)与水( 50 ml)配制成的溶液，用淀粉碘化钾试纸检测反应终点，搅拌10 min备用。在另一1000 ml四颈瓶中，加入亚硫酸钠( 157. 5 g，1.25mol)、水( 300 ml )及31% 盐酸( 50 ml ) ，于85～ 90℃加入上述溶液，40min加毕，继续反应2 h。加入活性碳( 5 g ) ，脱色1 h ，过滤。滤液在95℃时加入盐酸( 130ml) ，并搅拌30 min。此时放出的大量二氧化硫气体(用碱液吸收)。然后冷却到0 ℃，过

滤，用10%盐酸洗( 50 ml× 3) ，以水重结晶，得白色片状结晶1( 77. 7 g ，89. 5% )，mp182～ 183℃ (文献[1 ] 181～ 183℃ )。IR、1 HNMR符合结构特征，元素分析( C8 H13 ClN2 ) C，H，N实验值与计算值的偏差小于0. 3%。

方法2：向三口烧瓶中加入18 ml 浓盐酸及18 ml 水(用Na2SO3 作还原剂时需24 ml 浓盐酸和24ml 水)，在冰盐浴中冷却至0 ℃以下，慢慢滴加10.9 g 邻乙基苯胺，再加入以6.2 g 亚硝酸钠与14.5 ml 水配成的溶液，用淀粉KI 试纸检验反应终点，以β-萘酚渗圈试验检验重氮盐的存在，反应完全后加入37.4 g NaHSO3、7.2 g NaOH 及80 ml 水(用Na2SO3 作还原剂时加入45.3 g Na2SO3 和130 ml 水)，加热至80 ℃，配成NaHSO3-Na2SO3 溶液，保持水浴温度75~80℃，约在1 h 内将重氮液加完，继续搅拌2 h 使反应完全。

向产物中加入47 ml 浓盐酸，静置升温至85~90 ℃，5 min 后降温冷却，析出淡粉色晶体.经抽滤、脱色、热过滤和重结晶，得到白色邻乙基苯肼盐酸盐。向此固体中加入氢氧化钠溶液，溶液上层为橙黄色油层，经乙醚萃取后得淡黄色片状晶体或橙黄色油状液体，即为邻乙基苯肼，收率为56.4 %(采用Na2SO3 为52.5%)。