乙二醇二甲醚溴化镍的合成与用途

简介

乙二醇二甲醚溴化镍是人工合成的应用最早的化学药品，由于抗菌谱广、价格低、化学性质稳定、使用方便，对鸟兽类动物既可注射用又可内服[1]。特别是高效、长效、广谱的乙二醇二甲醚溴化镍和增效剂合成以来，使乙二醇二甲醚溴化镍在兽医临床上的应用仅次于抗生素。但同时存在用量大、不良反应较多、细菌易产生耐药性等缺点。如使用不当会出现很多问题。

图1 乙二醇二甲醚溴化镍的结构式。

合成

图2 乙二醇二甲醚溴化镍的合成路线[2-3]。

方法一：NiCl2（100克，771.6毫摩尔）溶解在300毫升甲醇和50毫升原甲酸三甲酯的混合物中，并在回流下搅拌过夜。反应后，通过过滤除去未反应的NiCl2，并在减压下除去80%的溶液以获得绿色凝胶。将其溶于最少的甲醇中，并加入300mL DME。将溶液回流搅拌过夜。[NiCl2（DME）]的黄色粉末沉淀并通过导管过滤分离。用戊烷洗涤粉末，并在氮气流下干燥。得到橙色粉末乙二醇二甲醚溴化镍，收率：135.0克，80%。合成路线如图2所示。

方法二：在脱气的500 mL圆底烧瓶中，制备NiBr2·3H2O（26.2 g，96.13 mmol）在非蒸馏无水乙醇（60 mL）中的溶液。在60°C下加热混合物。将混合物搅拌1小时15分钟，生成绿色溶液。在相同温度下，将未蒸馏的DME（250 mL）添加到先前的溶液中。将混合物在70°C下搅拌过夜。首先在真空下除去挥发物，得到粘稠的绿色口香糖，进一步干燥后变成橙色固体。向固体中加入DME（300 mL）。将混合物加热至85°C。最初的固体开始溶解并形成鲑鱼色固体的沉淀。在85°C下将混合物再搅拌1小时30分钟。在冷乙醇/液氮浴中将溶液冷却至-80°C。过滤溶液。在室温下用蒸馏的Et2O洗涤剩余的固体三次。在真空下干燥剩余的固体。在氮气氛下将固体储存在Schlenk管中以获得产物乙二醇二甲醚溴化镍，收率：87.0克，56%。合成路线如图2所示。

用途

乙二醇二甲醚溴化镍抗菌范围广，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用。对乙二醇二甲醚溴化镍高度敏感的病原菌有：链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌等；次敏感菌有：葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、产气荚膜梭菌、痢疾杆菌等。乙二醇二甲醚溴化镍对某些放线菌、衣原体和某些原虫如球虫、阿米巴原虫、弓形虫也有较好的作用[4-5]。乙二醇二甲醚溴化镍对螺旋体、结核杆菌、立克次体等完全无效。乙二醇二甲醚溴化镍在体外和体内的抑菌作用强度是一致的（少数例外）。当然，对感染的最后治愈还有赖于机体的防御机能。在某些性状下，乙二醇二甲醚溴化镍确实有杀菌作用[6]。主要通过阻止细菌的叶酸代谢而抑制其生长繁殖。

不良作用

一般乙二醇二甲醚溴化镍对鱼类反应均较弱，其对鱼类24 h浸泡的安全浓度都在10 g/m3左右，白鲢、草鱼、鲤鱼对乙二醇二甲醚溴化镍的安全浓度分别为250 g/m3、250 g/m3和400 g/m3，对鲢和草鱼的安全浓度更是大于1%，超过安全浓度则会出现狂游、侧游及冲撞现象[7]。连续过量使用乙二醇二甲醚溴化镍对鱼体的不良影响主要表现在使肝、肾的负荷过重，导致颗粒性白细胞缺乏症、急性及亚急性溶血性贫血以及再生障碍性贫血[8]。乙二醇二甲醚溴化镍被吸收进入血液后，通过肝脏已酰辅酶的作用产生有毒的代谢产物，溶解度降低，在肾脏、输尿管等处容易形成结晶沉淀，发生刺激和阻塞。鲤鱼接触乙二醇二甲醚溴化镍65 d后，肝脏脂数比正常值低近50%，出现游动缓慢，体色变深，腮瓣呈深红色，肝脏成棕色，易破碎等症状[9]。

参考文献

[1] H. Qi, D. Chi, S. Chen, Pd-Catalyzed C-H Functionalization of Indole-Containing Alkene-Tethered Aryl Halides with Alkynes To Construct Indole Alkaloid Scaffolds, Org. Lett. 24(15) (2022) 2910-2914.

[2] Y. Shirase, A. Matsumoto, K.L. Lim, D.A. Tryk, K. Miyatake, J. Inukai, Properties and Morphologies of Anion-Exchange Membranes with Different Lengths of Fluorinated Hydrophobic Chains, ACS Omega 7(16) (2022) 13577-13587.

[3] J. McCartney, S. Abraham, C.D. Anderson, V. Arumugam, J. Chau, T. Cleveland, T.A. Dwight, B.A. Frieman, P. Grootenhuis, S.S. Hadida Ruah, Y. Ishihara, M.T. Miller, A. Silina, J. Zhou, Sulfonamides as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and their preparation, Vertex Pharmaceuticals Incorporated, USA . 2022, p. 182pp.

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[5] M. Jadidi Nejad, M. Shariatipour, A. Heydari, A Combination of Biocompatible Room Temperature Ionic Liquid and Supported Palladium Nanoparticles Catalyst for Aminocarbonylation and Alkoxycarbonylation, Catal. Lett.  (2022) Ahead of Print.

[6] D. Kim, H. Pak, E. Jeong, S. Han, M. Kim, S. Jo, Light-emitting device including amine-based compound, electronic apparatus including the light-emitting device, and the amine-based compound, Samsung Display Co., Ltd., S. Korea . 2022, p. 132pp.

[7] N. Yue, Z. Hua, Y. Kim, Y. Li, Organic compound, organic electroluminescent device using same, and electronic apparatus, Shaanxi Lighte Optoelectronics Material Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 91pp.; Chemical Indexing Equivalent to 181:30049 (CN).

[8] E. Zamaratski, D. Antonov, V.R. Konda, S. Lindstroem, G. Olanders, A. Karlen, T.A. Jones, S.L. Mowbray, D. Hughes, P. Brandt, E. Loza, O. Bobileva, M. Ikaunieks, Preparation of N-substituted 2-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzamides as Lpxh inhibitors useful as anti-infective agents, Swed. . 2022, p. 209pp.

[9] N. Yue, Z. Hua, Y. Kim, Y. Li, Organic compound, organic electroluminescent device using same, and electronic apparatus, Shaanxi LTMS Optoelectronics Material Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 87pp.; Chemical Indexing Equivalent to 180:332259 (WO).