1-Boc-3-碘氮杂环丁烷的合成与应用

1-Boc-3-碘氮杂环丁烷，英文名为1-Boc-3-iodoazetidine，常温常压下为无色透明液体。1-Boc-3-碘氮杂环丁烷属于四元杂环化合物，可作为有机合成反应和医药化学中间体，用于药物分子，生物活性分子以及农药分子的修饰和衍生化。

合成方法

图1 1-Boc-3-碘氮杂环丁烷的合成路线

将PPh3 ( 2 equiv )、咪唑( 3 equiv )和单质碘( 3 equiv )加入到3-羟基-氮杂环丁烷- 1 -羧酸叔丁酯( 1.0 g , 1 equiv )的甲苯溶液中，所得的反应混合物加热至回流反应，将混合物搅拌2小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，继续搅拌2 h。通过加入H2O淬灭反应，用CH2Cl2萃取水层，用硫代硫酸钠水溶液洗涤结合有机层，分离出有机层并用无水MgSO4干燥。过滤混合物，减压浓缩滤液，粗品经硅胶柱层析(PE/Et2O 95∶5~8∶2)分离纯化即可得到目标产物分子3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。[1]

图2 1-Boc-3-碘氮杂环丁烷的合成路线

将碘化钾( 12.9 g , 77.7 mmol)和3-[(甲磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯( 6.5 g , 26.0 mmol)在二甲基甲酰胺( 40 mL )中混合，将反应混合物在110度下搅拌反应16小时。反应结束后，将反应混合物在真空下浓缩，然后将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水洗涤结合的有机层，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤，减压除去溶剂，得到的残余物经硅胶色谱(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯4∶1)分离纯化即可得到目标产物3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。[2]

有机合成转化

1-Boc-3-碘氮杂环丁烷可作为有机合成反应和医药化学中间体，用于药物分子，生物活性分子以及农药分子的修饰和衍生化。在有机合成转化中，1-Boc-3-碘氮杂环丁烷中的碘单元可以被亲核试剂进攻发生脱碘官能团化的产物，常见的亲核试剂包括醇类，硫醇类以及胺类化合物。

图3 1-Boc-3-碘氮杂环丁烷的应用转化

将1-Boc-3-碘氮杂环丁烷( 0.972 g , 17.16 mmol)加入到硫代硫酸钠( 8.519 g , 34.33 mmol)的甲醇-水( 4∶1 )混合溶液( 0.1 M溶液)中，所得的反应混合物在室温下搅拌若干个小时，然后将反应混合物加热至回流状态，并在这个温度下搅拌反应1天。反应结束后，所得的反应混合物在真空中除去溶剂，然后将粗残渣溶于丙酮中，过滤，浓缩滤液即可得到衍生化的产物分子S-(1- (叔丁氧羰基)氮杂环丁烷- 3 -基)硫代硫酸钠。[3]

图4 1-Boc-3-碘氮杂环丁烷的应用转化

向装有搅拌棒的反应管中加入3 -碘氮杂环丁烷- 1 -羧酸叔丁酯( 28 mg )、2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈 ( 4 mg、5 μ mol、5 mol %)和PPh3 ( 78 mg , 0.3 mmol , 3.0当量)，用带隔膜的密封圈密封反应管。将管子抽空并用N2 (×3)重新注满，向试管中依次加入干燥脱气的CH3CN ( 1.0 m L , 0.1 M)、H2O ( 50μL )、甲醛( 78μL , 1.0 mmol)和( i-Pr )2NEt ( 53μL , 0.3 mmol , 3.0当量)，反应物加入完毕后将反应管置于蓝光LEDs (约10厘米)的正前方，开灯搅拌反应混合物，将反应混合物在持续照射下搅拌16小时，同时通过风扇冷却反应体系使其内部温度在25-30 °C之间，反应结束后关灯并打开管子。用2 mL盐水和2 mL乙酸乙酯稀释反应液，剧烈震荡反应混合液使得两相分层。然后用EtOAc萃取水层，分离出有机层，干燥合并的有机层(无水MgSO4)，过滤合并的有机层除去干燥剂，蒸发滤液，得到的残余物经硅胶色谱分离纯化即可得到目标产物。[4]

溶解性

1-Boc-3-碘氮杂环丁烷在有机溶剂二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯中溶解性较好，但是不溶于水。

储存条件

1-Boc-3-碘氮杂环丁烷化学性质较为活泼，对光较为敏感，需要避光密封保存在室内环境中。

参考文献

[1] Andersen, Claire et al Organic Letters, 21(7), 2285-2289; 2019

[2] Claffey, Michelle M. et al Journal of Medicinal Chemistry, 55(21), 9055-9068; 2012

[3] Al-Saedy, Muhannad A. E. and Harrity, Joseph P. A. Synlett, 31(12), 1182-1184; 2020

[4] Caiger, Lewis et al Chemical Science, 12(31), 10448-10454; 2021