壳聚糖季铵盐的制备

背景及概述^[1][2]

壳聚糖季铵盐是壳聚糖经化学改性而制得的壳聚糖高级衍生物，全称为羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖。壳聚糖季铵盐无毒，生物相容性好，可生物降解，具有抗菌性能，其抗菌活性与取代度相关。

制备^[1-2]

一、壳聚糖季铵盐微球的制备：

取环氧氯丙烷10份，三甲胺盐酸盐13份，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液40份，搅拌2小时，制成2，3-环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取壳聚糖8份，置超声反应釜中，加入异丙醇40份，30%氢氧化钠溶液30份，氯化钠5份，氯化铝1份，搅拌1小时，加入2，3-环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择超声频率37kHz，升温至78℃，反应3小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100份，搅拌2小时，抽滤，滤饼置超声反应釜中，加纯水120份，海澡酸钠15份，选择超声频率40kHz，反应2小时，喷雾干燥，获得壳聚糖季铵盐微球。

二、微波辐射制备壳聚糖季铵盐

一种水相中微波辐射制备壳聚糖季铵盐的方法，将壳聚糖和2，3-环氧丙基三甲基氯化铵在碱性水相环境中混合，在微波辐射条件下，发生亲核取代反应，反应40～80min后经分离提纯，冷冻干燥后得到壳聚糖季铵盐。

一种水相中微波辐射制备壳聚糖季铵盐的方法，具体包括如下步骤：

(1)将壳聚糖溶解在醋酸溶液中，滤除杂质后，加入NaOH溶液直到壳聚糖不再析出，用水洗涤壳聚糖至pH值为8～13.5；

(2)在步骤(1)得到的壳聚糖中，搅拌的同时缓慢滴入2，3-环氧丙基三甲基氯化铵溶液，微波辐射40～80min，温度为60～85℃；

(3)用丙酮分离提纯步骤(2)所得的产品，透析至无Cl^-离子，经浓缩，干燥后得到壳聚糖季铵盐。

本发明相对于现有技术具有的优点及有益效果：

以往使用的传统加热法制备壳聚糖季铵盐反应时间长，反应条件难控制，且壳聚糖在反应过程中容易降解，较难控制壳聚糖季铵盐的分子量和季铵基团的取代度。本发明采用微波辐射法代替传统加热方法，与耗时6-10h的传统加热法相比，大大缩短了反应时间，提高了产率，得到的壳聚糖季铵盐重复性较好，并且避免了使用有机溶剂异丙醇，是一种“绿色化”和“环保化”的化学反应方法。这将有利于壳聚糖季铵盐的进一步工业化推广。

应用 ^[3-5]

一、用于制备壳聚糖季铵盐抗菌织物、卫生用品

CN201810437116.X提供一种能提高交联效果及抗菌性能的壳聚糖季铵盐抗菌卫生用品。壳聚糖季铵盐抗菌织物制备工艺，通过以下步骤实现：将壳聚糖和环氧丙基三甲 基氯化铵制备成具有取代度的壳聚糖季铵盐，而后将壳聚糖季铵盐用甲乙酮肟封闭的异氰 酸酯与之反应，即可得反应性壳聚糖季铵盐抗菌液或壳聚糖季铵盐抗菌剂液；壳聚糖季铵 盐抗菌液或壳聚糖季铵盐抗菌剂浸泡织物即可。

本发明具有以下有益效果：本发明的合成了季铵盐改性的壳聚 糖并将单封闭异氰酸酯接入壳聚糖上：1、此反应性的季铵盐化壳聚糖的抗菌性好，远远高 于壳聚糖。2、壳聚糖接入异氰酸酯反应基团，具有良好的反应性。3、通过季铵盐化壳聚糖的 结晶性下降，异氰酸酯可以均匀与织物反应，交联效果好，其抗菌性能显著提高。

二、用于制备一种含壳聚糖季铵盐修饰的乳球蛋白

CN201611197341.8提供一种含壳聚糖季铵盐修饰的乳球 蛋白的多孔缓释制剂。本发明的含壳聚糖季铵盐修饰的乳球蛋白的多孔缓释制剂以重量份计由以下原 料组成：聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯5-10份，致孔剂80-90份和壳聚糖季铵盐修饰的乳球蛋 白2-5份，所述的壳聚糖季铵盐修饰的乳球蛋白是由壳聚糖季铵盐与乳球蛋白在50℃-80℃ 反应所得。

优选的，所述致孔剂为N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环或二甲基亚砜。本发明的有益效果：采用聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯，致孔剂和含壳聚糖季铵盐修饰的乳球蛋白组成多孔缓释制剂，其中壳聚糖季铵盐修饰的乳球蛋白采用壳聚糖季铵盐 与乳球蛋白聚合的方法得到，该聚合物既保留了壳聚糖季铵盐的多重杀菌性能，又保留了乳球蛋白的特异性，抑制人乳头瘤病毒的DNA复制活性，提高了给药的有效性。

本发明采用聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物为基质，该材料具有一定亲水性且降解时间适中，降解产物可完全被吸收，在人体内无残留；本发明采用冷冻干燥工艺，限度的保留了壳 聚糖季铵盐修饰的乳球蛋白的生物特异性，致孔剂在冷冻干燥过程中被除掉而留下孔径适中的多孔结构，该结构利于壳聚糖季铵盐修饰的乳球蛋白的缓慢释放。

三、用于制备壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料

CN201610182575.9提供一种技能抗感染和又能促进骨整合的壳聚糖季铵盐基复合膜改性钛基医用生物材料。包括由利用层-层共价键接枝法交替形成于钛基医用生物材料表面的生物活性大分子层和壳聚糖季铵盐层形成的壳聚糖季铵盐基复合膜，所述层-层共价键接枝法包括交替循环进行的共价键固定至少一种生物活性大分子和共价键固定壳聚糖季铵盐。

本发明利用生物活性大分子与壳聚糖季铵盐的共价键聚合反应和层层叠加的方式构建医用钛基壳聚糖季铵盐基复合涂层。其中，壳聚糖季铵盐为壳聚糖与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵等季铵盐反应合成的壳聚糖衍生物，具有良好的水溶性、广谱抗菌性能和生物相容性。与壳聚糖相比，壳聚糖季铵盐的抗菌活性更高。中等取代度的壳聚糖季铵盐不仅有着理想的抗菌活性，同时对干细胞无明显的毒副作用。

壳聚糖季铵盐保留了壳聚糖分子结构中大量的氨基，能够与生物活性大分子中的羧基发生缩合反应，形成共价键结合；而生物活性大分子上的羧基和氨基亦可以与经处理后的钛基材料表面的活性基团共价键结合，因此，分子层之间以及复合膜与基体之间均能够形成稳定的结合，使得复合膜具有长期 效用。该复合膜又能在体内酶的作用下缓慢降解，能够缓慢释放抗菌剂壳聚糖季铵盐，对未粘附在材料表面的细菌亦有杀灭作用。

主要参考资料

[1] CN201410419747.0 壳聚糖季铵盐产品及其制备方法

[2] CN200910213898.X 水相中微波辐射制备壳聚糖季铵盐的方法

[3] CN201810437116.X 壳聚糖季铵盐抗菌织物、卫生用品及其制备工艺

[4] CN201611197341.8 一种含壳聚糖季铵盐修饰的乳球蛋白的多孔缓释制剂

[5] CN201610182575.9 壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料及其制备方法