N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺的合成及其应用

简介

随着我国社会经济与科学技术的不断发展与进步，对N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺产品的消费需求不断增加。N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺是一种水溶性高分子材料，广泛应用到各个行业中，比如造纸业、生物制造业、石油开采业以及水处理等领域中[1-2]。近几年，科学技术飞速发展进一步推进了N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺的生产制造。

图1 N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺的结构式。

合成

图2 N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺的合成路线[3-4]。

方法一：

步骤1：在-5°C下，将亚硫酰氯（15g，130mmol）缓慢加入酸2-氟-4-硝基苯甲酸（20g，110mmol）在DMF（20mL）中的溶液中。将混合物在-5℃下再搅拌1小时。在0°C下，向溶液中滴加四氢呋喃中的甲胺溶液（2M，400mL，800mmol）。将反应混合物缓慢加热至25℃，然后倒入冰水（125mL）中。用乙酸乙酯（2x200mL）萃取悬浮液。用盐水（1x200mL）洗涤合并的有机相，干燥（MgSO4）并真空浓缩至干。得到标题化合物21，为黄色固体（20g，产率90%）。2-氟-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺21，产率（20g，90%）。毫秒：163（M+H）+。1H NMR（丙酮-d6，500MHz）：δ7.66（1H，dd，J=8.5，8.5Hz），6.41（1H、dd，J=6.6，2.1Hz），6.32（1H和dd，J=13.6，2.0Hz），3.05（3H，d，J=4.4Hz）。

步骤2：向2-氟-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺21（3g，15.1mmol）在乙酸乙酯和乙酸（12mL+12mL）的共溶剂中的溶液中加入铁粉（8g，143mmol）。将悬浮液加热回流直到起始材料在LCMS中消失。冷却至25°C。滤出固体，滤液用乙酸乙酯（50mL）稀释。有机相用盐水（3x30mL）洗涤，干燥（MgSO4）并真空浓缩至干。得到橙色固体的标题化合物4a（2.5g，产率97%）。N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺，产率（2.5g，97%）。毫秒：169（M+H）+。1H NMR（丙酮-d6，500MHz）：δ7.69（1H，dd，J=8.7，8.8Hz），7.15（1H（s），6.51（1H），dd，J=8.6，2.1Hz），6.38（1H）。合成路线如图2所示。

方法二：

步骤1：将亚硫酰氯（2.38 g，20 mmol）缓慢加入在-5°C下冷却的2-氟-4-硝基苯甲酸（2.97 g，16 mmol）的DMF（50 mL）溶液中。将混合物在-5℃下再搅拌1小时。向反应介质中加入甲胺（0.62g，20mmol；从其40%水溶液中新蒸馏）。将第二种混合物再搅拌1小时。向混合物中加入乙酸乙酯（300 mL），用盐水（3 x 150 mL）洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到91a（2.89g，14.6mmol，91%），为黄色固体。N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺，91a，产率（2.89g，14.6mmol，91%）1H NMR（丙酮-d6，400MHz）δ3.05（d，J=4.3Hz，3H），6.31（dd，J=13.5，2.1Hz，1H），6.40（dd，J=8.5,2.1Hz，1H），7.64。

步骤2：将91a（2.89克，14.6毫摩尔）和铁（5.04克，90毫摩尔）在乙酸乙酯（40毫升）和乙酸（40 mL）中的混合物回流1小时。滤出固体颗粒。用水洗涤滤液并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，浓缩，并进行色谱（二氯甲烷/丙酮，95:5），得到灰白色固体91b（2.3g，13.7mmol，94%）。N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺，产率（2.3g，13.7mmol，94%）1H NMR（丙酮-d6，400MHz）δ2.86（d，J=4.3Hz，3H），5.50（bs，2H），6.37（dd，J1=14.7，2.1Hz，1H），6.50（dd，J=8.5,2.1Hz，1H），7.06（bs，1H；13C NMR（丙酮-d6，100MHz）δ25.8，99.6（d，J=13.8Hz），109.2（d，J=12.8Hz），110.0（d，J/1.6Hz），132.5（d，J=4.8Hz），153.5（d），J=12.6Hz），162.2（d、J=242.5Hz），164.0（d，J=3.1Hz）。合成路线如图2所示。

应用

西方欧美国家主要将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺应用到水处理领域当中，日本等亚洲国家是将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺应用到造纸工业当中[5]。N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺因其具有较高的稳定性与絮凝作用，所以被广泛应用到各个行业中[6]。随着我国环保理念不断深入人心，N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺在水处理领域的消费需求也越来越多。

参考文献

[1] F. Koji, A. Junya, Compositions for the treatment of salivary gland carcinoma, Janssen Pharmaceutica NV, Belg. . 2022, p. 56pp.

[2] Y. Liu, L. Wan, Y. Mao, Graphical synthetic routes of apalutamide, Shandong Huagong 48(11) (2019) 41-43, 52.

[3] Y. Ran, Y. Yang, L. Li, D. Liu, Z. Zhu, Method for preparing enzalutamide and its application in metastatic castration-resistant prostate cancer, Chongqing Huapont Pharm Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 10pp.

[4] H. Sun, W. Luo, Y. Lei, Green preparation of capmatinib and its key intermediate, Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 13pp.

[5] S. Venkatraman, J. Katz, W.R. Roush, H.M. Seidel, Preparation of pyridinylaminoindole derivatives for use as STING inhibitors, IFM Due Inc., USA . 2022, p. 162pp.

[6] S. Yi, Z. Shi, T. Wang, L. Li, P. Chen, H. Sun, W. Luo, J. Xie, Preparation of imidazole triazine compounds as antitumor agents, Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 22pp.