(S)-3-氨基-3-苯基丙酸的合成及其应用

简介

(S)-3-氨基-3-苯基丙酸具有消炎、防止蛋白变性和聚集、高效保湿以及消除自由基的功能，因此也具有非常好的生物医药开发的潜力[1]。(S)-3-氨基-3-苯基丙酸已经被尝试用于治疗多种炎症反应，如过敏性鼻炎、过敏性皮炎、慢性阻塞性肺病、急性咽喉炎以及炎症性肠炎。除此之外，(S)-3-氨基-3-苯基丙酸还可以用于预防和治疗鳞状细胞癌病人放化疗过程中常出现的口腔黏膜炎[2-3]。

图1 (S)-3-氨基-3-苯基丙酸的结构式。

合成

图2 (S)-3-氨基-3-苯基丙酸的合成路线[4]。

步骤1：将苯甲醛或其衍生物（0.2mol）、麦冬酸（0.2mmol）和乙酸铵（0.6mol）在EtOH（500mL）中回流6小时。使反应混合物冷却至室温，然后过滤收集白色沉淀。沉淀的粗氨基酸1a-1f用甲醇洗涤，真空干燥，然后用于苯乙酰化。表1合成的β-氨基酸1a-1f产物1a的产率和熔点（mp）产率74%。熔点为218-221°C。

步骤2：首先，将0.1M 1a-1f溶解在30mL水溶液（20mM磷酸氢二钾）中；然后，将0.2或0.3 M酰基供体（苯乙酰胺或苯乙酸甲酯）加入溶液中，并在恒定pH和25°C下孵育10分钟。通过向反应混合物中加入0.93g Af-PGA开始反应，并通过2M KOH溶液的自动滴定保持pH恒定。为了监测反应，每隔10或15分钟从反应混合物中取100μL的等分试样，用高效液相色谱（HPLC）的流动相稀释约10倍，并使用HPLC进行分析。得到中间体。

步骤3：将0.1M 1a-1f溶解在30mL水溶液（20mM磷酸氢二钾）中；然后，将0.2或0.3 M酰基供体（苯乙酰胺或苯乙酸甲酯）加入溶液中，并在恒定pH和25°C下孵育10分钟。通过向反应混合物中加入0.93g Af-PGA开始反应，并通过2M KOH溶液的自动滴定保持pH恒定。为了监测反应，每隔10或15分钟从反应混合物中取100μL的等分试样，用高效液相色谱（HPLC）的流动相稀释约10倍，并使用HPLC进行分析。确证得到目标化合物(S)-3-氨基-3-苯基丙酸。产率为87%。合成路线如图2所示。

图3 (S)-3-氨基-3-苯基丙酸的合成路线[5]。

酰胺酶的区域和立体选择性几种外消旋酰胺用于研究重组酶的区域性和立体选择性，α-未取代/β-取代的酰胺（3-羟基-3-苯基-丙酰胺、3-氨基-3-苯基-丙酰胺、3-苄氨基-3-苯基丙酰胺和3-苄氧基-马来酰胺）和不饱和侧链酰胺（3-烯丙基氧基-丁酰胺）。将50毫升磷酸钾缓冲液（0.1M，pH 7.0）和1mM底物加入到150毫升螺旋帽锥形烧瓶中，并在30℃下以200rpm孵育0.5小时。向烧瓶中加入300微克重组酶，并在30C和200rpm下进一步培养混合物。在规定时间后，收集500μl反应混合物，然后与100μl HCl（1M）混合以停止反应。在乙醚萃取（700μl）和鼓风干燥过程后，加入200微升异丙醇以溶解沉淀。如前所述，5微升溶液用于高效液相色谱（HPLC）测定。所有产品都通过其光谱数据进行了表征。使用手性固定相柱通过HPLC分析获得对映体过量值（ee%）。得到标题化合物(S)-3-氨基-3-苯基丙酸，收率28.5%，产率30.3%。合成路线如图3所示。

应用

(S)-3-氨基-3-苯基丙酸的应用范围十分广泛，除了在生物保护和生物医药领域，(S)-3-氨基-3-苯基丙酸还可应用于生物科技领域[6]。研究报道将(S)-3-氨基-3-苯基丙酸应用于微生物燃料电池中。微生物燃料电池发电的同时能净化废水，十分环保，但废水的高盐环境会抑制微生物的生长，导致产电量降低[7-8]。恰好(S)-3-氨基-3-苯基丙酸可以提高燃料电池系统中微生物的耐盐性，进而提高微生物燃料电池的电量。

参考文献

[1] J. Lai, S. Sayalero, A. Ferrali, L. Osorio-Planes, F. Bravo, C. Rodriguez-Escrich, M.A. Pericas, Immobilization of cis-4-Hydroxydiphenylprolinol Silyl Ethers onto Polystyrene. Application in the Catalytic Enantioselective Synthesis of 5-Hydroxyisoxazolidines in Batch and Flow, Adv. Synth. Catal. 360(15) (2018) 2914-2924.

[2] H. Liu, J. Wang, S. Zhou, P. Peng, Y. Nian, S. Wang, S. Shu, H. Shen, H. Jiang, K. Chen, Method for synthesizing novel chiral ligand, metal chelate, a variety of non-natural amino acids, maraviroc and key intermediate thereof, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Peop. Rep. China . 2018, p. 60pp.; Chemical Indexing Equivalent to 168:398166 (WO).

[3] H. Liu, J. Wang, S. Zhou, P. Peng, Y. Nian, S. Wang, S. Shu, H. Shen, H. Jiang, K. Chen, Method for synthesizing novel chiral ligand, metal chelate, a variety of non-natural amino acids, maraviroc and key intermediate thereof, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Peop. Rep. China . 2018, p. 73pp.; Chemical Indexing Equivalent to 168:429844 (CN).

[4] H. Maeenpaeae, L.T. Kanerva, A. Liljeblad, Acylation of β-Amino Esters and Hydrolysis of β-Amido Esters: Candida antarctica Lipase A as a Chemoselective Deprotection Catalyst, ChemCatChem 8(6) (2016) 1226-1232.

[5] G. Meng, T. Guo, T. Ma, J. Zhang, Y. Shen, K.B. Sharpless, J. Dong, Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent, Nature (London, U. K.) 574(7776) (2019) 86-89.

[6] J.S.S. Rountree, S.K. Whitehead, S.D. Shepherd, M.D. Helm, F. Burkamp, C. O'Dowd, T. Harrison, Synthesis of Ubiquitin specific protease 19 inhibitors treating muscular atrophy, obesity, insulin resistance or type 2 diabetes, Almac Discovery Limited, UK . 2022, p. 303pp.

[7] L. Song, L. Gong, E. Meggers, Asymmetric dual catalysis via fragmentation of a single rhodium precursor complex, Chem. Commun. (Cambridge, U. K.) 52(49) (2016) 7699-7702.

[8] S. Zhou, S. Wang, J. Wang, Y. Nian, P. Peng, V.A. Soloshonok, H. Liu, Configurationally stable (S)- and (R)-α-methylproline-derived ligands for the direct chemical resolution of free unprotected β3-amino acids, Eur. J. Org. Chem. 2018(15) (2018) 1821-1832.