4,5-二氟-2-硝基苯胺的合成及其应用

简介

4,5-二氟-2-硝基苯胺为一种重要的有机氟产品。用于染料、颜料和农药的反应中间体,它的下游产品开发已十分活跃,特别是在染料行业[1]。4,5-二氟-2-硝基苯胺还可用于生产医药的中间体。高纯度的4,5-二氟-2-硝基苯胺难于满足国内染料行业和出口的需求,其潜在市场很大,经济效益好。而且，从4,5-二氟-2-硝基苯胺出发可合成一系列性能优良的染料。开发这些染料并使之生产系列化,对我国染料品种更新换代、提高纺织品质量将有重要意义[2]。据此，应下大力开发高纯度的4,5-二氟-2-硝基苯胺以供工业生产需要。

图1 4,5-二氟-2-硝基苯胺的结构式。

合成

图2 4,5-二氟-2-硝基苯胺的合成路线[3]。

向1，2，4-三氟-5-硝基苯（1）（5.00g，28.0mmol，1.00当量）在甲醇（5mL）中的溶液中加入甲醇氨（15mL）并放入微波瓶中。将反应混合物在70℃的微波中加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，并在减压下从反应中除去溶剂，得到粗产物；其通过硅胶柱色谱（EtOAc/己烷1:4）纯化。得到黄色固体4,5-二氟-2-硝基苯胺（0.600g，12.0%）。TLC:30%EtOAc/己烷（Rf:0.35）；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ8.00（t，J=9.0 Hz，1H），6.65-6.58（m，1H，6.08（br s，2H）。合成路线如图2所示。

 图3 4,5-二氟-2-硝基苯胺的合成路线[4]。

在甲苯（C）中溶解3,4-二氟苯胺（0.1当量）≈ 4毫摩尔/毫升）。用乙酸酐（0.1当量）逐滴处理溶液。向混合物中加入3-4滴HClO4。将反应混合物回流搅拌1小时。蒸发甲苯。使残余物从EtOH结晶。得到黄色固体4,5-二氟-2-硝基苯胺（0.200g，21.4%）。合成路线如图3所示。

图4 4,5-二氟-2-硝基苯胺的合成路线[5]。

在基于三齿菲咯啉的Phenpy OMe（2.87 mg，0.01 mmol）和[RuCl2（对-cymene）]2（3.06 mg，0.005 mmol）的螺旋盖管甲醇溶液中。蒸发溶剂。在氩气气氛下向混合物中加入6 mL干燥的2-丙醇。在60°C下加热混合物15分钟，以原位生成预催化剂。向催化剂溶液中加入取代硝基苯（123 mg，1 mmol）、NaOiPr（32.8 mg，0.4 mmol），甲苯（作为内标）和6 mL 2-丙醇。在110°C（油浴温度）下加热混合物5小时。让混合物在室温下冷却。用一小块中性氧化铝过滤混合物。直接进行GC分析以确定反应的转化率和产物选择性。分离所需的胺产物。使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，通过柱色谱法（硅胶）纯化混合物以获得产物。4,5-二氟-2-硝基苯胺，产率为34.5%。合成路线如图4所示。

应用

4,5-二氟-2-硝基苯胺是重要的染料中间体之一,由它或其衍生物合成的分散染料具有显著的优点。这是因为在氨基的邻位引入氰基能提高分子的吸电子能力和耐受性,一般可提高1~2级,且氰基具有更大的深色效应[6-7]。因此,国外这类偶氮分散的商品化染料已达几十种。用4,5-二氟-2-硝基苯胺的合成及其应用可合成一系列蓝色分散染料[8]。

除了染料之外，因其独特的化学结构已在有机合成领域展现出重要的应用价值和广阔的发展前景[9]。4,5-二氟-2-硝基苯胺已被广泛地应用于复杂结构的化合物骨架的构建、药物中间体的合成、天然产物的合成以及荧光材料的开发等多个领域。随着有机合成化学领域的快速发展，新催化剂、新合成方法及新合成工艺的不断涌现[10]。4,5-二氟-2-硝基苯胺及其衍生物在复杂化合物的合成中将得到更多的应用，进而产生更多具有新颖结构的化合物，将会对有机合成化学、药物化学、天然产物化学、材料化学等领域的发展起到一定的积极作用。

参考文献

[1] D. Campbell, J. Chapman, M.H. Cheung, T.R. Diraimondo, S.G. Duron, Preparation of heterocyclic compds. as transglutaminase 2 inhibitors, Sitari Pharma, Inc., USA . 2020, p. 615pp.

[2] K.D. Green, M.Y. Fosso, A.S. Mayhoub, S. Garneau-Tsodikova, Investigating the promiscuity of the chloramphenicol nitroreductase from Haemophilus influenzae towards the reduction of 4-nitrobenzene derivatives, Bioorg. Med. Chem. Lett. 29(9) (2019) 1127-1132.

[3] P.T. Gunning, J. Omeara, S. Ahmar, G.L. Simpson, P. Hunt, D.A. Rosa, J.S. Park, Preparation of benzenesulfonamide derivatives and uses thereof, 2692372 Ontario, Inc., Can.; Dunad Therapeutics Ltd. . 2022, p. 248pp.

[4] O. Mammoliti, K.K. Jansen, C.J.M. Menet, A.M.E. Palisse, G.A. Tricarico, S. El Bkassiny, A.P.C. Jaunet, B. Allart, B. Duthion, F.L. Brebion, Preparation of novel phthalazines and related compounds for the treatment of fibrosis, Galapagos NV, Belg. . 2019, p. 324pp.

[5] Y. Pan, J. Zhang, W. Qu, S. Xie, L. Huang, Z. Liu, Z. Wang, Y. Xu, C. Ding, Preparation method of quinoxaline-N1,N4-dioxide derivative and its application in preparation of drug for inhibiting Apicomplexa parasite, Huazhong Agricultural University, Peop. Rep. China . 2022, p. 8pp.

[6] B. Rajkumar, L. Khanam, E.N. Koukaras, G.D. Sharma, S.P. Singh, B. Lochab, Cardanol- and Guaiacol-Sourced Solution-Processable Green Small Molecule-Based Organic Solar Cells, ACS Sustainable Chem. Eng. 8(15) (2020) 5891-5902.

[7] M. Tesemma, F.-M. Wang, A.M. Haregewoin, N.L. Hamidah, P. Muhammad Hendra, S.D. Lin, C.-S. Chern, Q.-T. Pham, C.-H. Su, Investigation of the Dipole Moment Effects of Fluorofunctionalized Electrolyte Additives in a Lithium Ion Battery, ACS Sustainable Chem. Eng. 7(7) (2019) 6640-6653.

[8] P. Wipf, Aminophenyl carbamates as selective potassium channel agonists and their preparation, University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education, USA . 2019, p. 79pp.

[9] Z. Yuan, H. Zhang, Y. Pan, J. Zhang, W. Qu, S. Xie, Y. Tao, D. Chen, L. Huang, Z. Liu, C. Xie, Preparation of quinoxaline-N1, N4-dioxide derivative with the activity of inhibiting DNA topoisomerase for antibacterial agent, Huazhong Agricultural University, Peop. Rep. China . 2019, p. 14pp.

[10] H. Zhang, Q. Lu, J. Zhang, W. Qu, S. Xie, L. Huang, Z. Yuan, Y. Pan, Discovery of novel nitrogenous heterocyclic-containing quinoxaline-1,4-di-N-oxides as potent activator of autophagy in M.tb-infected macrophages, Eur. J. Med. Chem. 223 (2021) 113657.