伊匹木单抗的“前世”、“今生”与“未来”

2018年，来自美国得克萨斯大学的艾利森（Allison）教授被授予诺贝尔生理学或医学奖，获奖原因为针对全人源化细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的免疫检查点疗法的提出。伊匹木单抗即该疗法的代表药物，也是美国食品与药物管理局（FDA）获批上市的首个免疫检查点抑制剂。虽然该药的起点很高，但是上市后却经历了颇多曲折。在此共享伊匹木单抗的研发经历以及在肿瘤治疗中的临床应用价值。

富有戏剧性的“前世”

作为CTLA-4抗体药物，伊匹木单抗的研发极具戏剧性。1987年，法国人戈德斯坦（Goldstein）在实验室首次克隆出CTLA-4基因。1991年，美国免疫学家林斯利（Linsley）鉴定出CTLA-4的配体是CD80。1994年，布卢斯通（Bluestone）发现用抗体阻断CTLA-4和配体结合后，免疫反应会显著增强。1995年，加拿大华裔科学家麦德华（Mak）和美国夏普（Sharpe）的团队分别报道了CTLA-4基因敲除小鼠会出现严重的自身免疫性疾病并迅速死亡的现象。

在大家将CTLA-4的研究聚焦于自身免疫病领域时，美国的Allison教授独具慧眼关注到CTLA-4在肿瘤免疫应答系统中的价值。1996年，Allison教授的团队发现CTLA-4抗体正是免疫系统抗肿瘤应答的关键刹车之一，在小鼠体内抑制CTLA-4抗体能使肿瘤迅速缩小，更令人惊喜的是，这些小鼠似乎对肿瘤产生了免疫力，重新接种的癌细胞无法再次生长。这项研究结果发表于《科学》（Nature）杂志。后来，随着全人源化CTLA-4抗体的出现，伊匹木单抗“诞生”了。Allison教授也因此于2018年获得诺贝尔生理学或医学奖。

“今世”——PD-1的左膀右臂

2011年4月，伊匹木单抗作为首个免疫检查点抑制剂在FDA获批上市。自此，针对免疫检查点分子的新型免疫疗法席卷全球。虽然伊匹木单抗的上市时间早，临床应用却被PD-1/ PD-L1后来居上，目前适应证仅限于晚期黑色素瘤/dMMR的大肠癌和肾透明细胞癌的联合治疗。究其原因主要包括以下三方面，即单药疗效有限、副作用较大以及使用方案有待优化。

虽然伊匹木单抗在单药治疗中价值有限，但在联合治疗中却发挥了重要作用，目前临床上主要与PD-1抗体联合治疗（简称I-O联合方案），起到放大后者的抑瘤作用。据统计，伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，应用人群主要为对PD-1抗体敏感的肿瘤，例如黑色素瘤、dMMR大肠癌、肾透明细胞癌和高肿瘤突变负荷（TMB）的NSCLC等。

目前，I-O联合方案的优势如下，能够提高有效率，延长PFS和OS；不但在初次疗效评价就出现CR，而且伴随治疗时间的延长，CR率不断升高。例如，在KN029研究中，晚期皮肤黑色素瘤患者接受I-O方案治疗12周时CR率为15%， 随访3年时CR率升至27%。免疫治疗诱导的CR具有特别的临床意义，它预示患者能够长期生存，甚至可能被“治愈”。然而，在I-O联合方案中，伊匹木单抗的剂量尚不明确，高剂量在提高CR率的同时也带来了高毒性。在CM067 研究中，3 mg/kg的用量导致38%患者因不良反应中断治疗。

由于I-O联合方案可能诱导肿瘤CR，而CR意味着患者可能治愈，因此，对PD-1抗体敏感肿瘤应该设计分层治疗策略，将患者分为“可能根治”和“适宜姑息”治疗两类。对于“可能根治”的PD-1抗体敏感肿瘤，应该采用高强度的I-O 联合方案，程度地争取CR，达到“根治”的目的。该类患者具有以下特征，病灶小并分布于肺、淋巴结、皮肤和皮下组织，或肝和脑转移灶可能通过局部治疗手段完全治愈；肿瘤细胞高表达PD-L1分子或TMB＞20    mut/Mb；患者体力状态良好，治疗态度积极。

未来发展前景

伊匹木单抗在将来还可以与放疗联合应用，帮助后者触发免疫应答。放疗会导致肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，放疗联合免疫治疗将肿瘤转变成为原位肿瘤疫苗，使被照射的肿瘤和照射野之外的其他肿瘤灶均能获得免疫排斥，实现“远隔效应”。一项研究入选了39例对伊匹木单抗单药或伊匹木单抗联合化疗无效的NSCLC患者，对该组患者加用放疗后，患者有效率升至18%，其中2人达CR，5人达部分缓解（PR）。

在科学研究的不断进步中，我们也听到了不同的声音。美国马里兰大学的刘阳和郑盼教授质疑CTLA-4免疫检查点阻断假说，指出针对该靶点的药物开发和疗效提升需要依赖于强化肿瘤微环境，去除调节性T细胞，而非提高抗体阻断CTLA-4/B7相互作用的能力。

同时，抑制PD-L1和CTLA-4的双特异性抗体也进入了Ⅰ期临床研究。

未来，针对CTLA-4的新型治疗方式和药物是否还有更佳表现？结果值得期待。

综上所述，目前CTLA-4 抗体伊匹木单抗主要在联合应用方面起作用。虽然I-O 联合方案存在较大毒副作用，但能够让部分患者有机会达到CR甚至治愈。从诱导CR的效率方面来看，目前还没有其他联合方案能超越I-O联合方案。因此，对于PD-1抗体优势人群而言，如果有机会进行“根治”治疗，应该积极推荐I-O联合方案。需要注意的是，在治疗过程中，临床医生须警惕毒副作用，保障治疗的安全性。