土荆皮乙酸

背景及概述^[1][2]

土荆皮乙酸(pseudolaric acid B，PAB)是土荆皮中一种二萜类化合物。现代药理研究表明，土槿皮乙酸具有抗肿瘤、抗生育、抗血管生成、抗真菌、可激活过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)等作用。PAB 具有广泛的抗肿瘤活性，不仅阻断VEGF途径，还可以促进HIF的降解，这就抑制了与肿瘤血管生成相关的关键途径。PAB也可以通过PPAR配体途径抑制血管生成，同时PAB还具有促进肿瘤细胞凋亡，抑制细胞骨架及抑制端粒酶活性等药理作用，因此，PAB可以避免单一抑制血管药物的不足。天然产物中寻找新的抗癌有效成分是目前新药开发的主要途径，PAB 作为一种对活体无明显毒性的天然产物，对其药理机制进行深入研究，有望促进PAB成为新型的抗肿瘤药物。

制备^[1]

从上荆皮中提制上荆皮乙酸的方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)提取：以土荆皮为原料，用丙酮提取数次，得到提取液；

(2)除杂：步骤(1)中得到的提取液中加入活性炭回流脱色，趁热过滤，回收溶剂至适量，再经石油醚脱除脂溶性杂质，得到脱脂浸膏，将其热溶于氯化钠溶液，混悬均匀后用乙醚萃取，所得萃取液浓缩后得到乙醚浸膏；

(3)分离：将步骤(2)中得到的乙醚浸膏，拌样烘干，上中压氧化铝柱或中压氧化镁 柱层析，得到土荆皮乙酸粗品；

(4)重结晶：步骤(3)中的土荆皮乙酸粗品用二氯甲烷‑乙醚重结晶得到土荆皮乙酸纯品。

临床应用^[2-3]

土荆皮乙酸PAB或其相应的酸盐不仅对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等妇女 生殖道常见病原微生物具有明显的抑制作用，对大鼠实验性阴道炎及宫颈炎症也显示出良好的治疗作用。因此，PAB及其相应的酸盐可用于制备治疗妇女生殖道炎症的药物，并用于治疗妇女外阴炎、阴道炎、子宫颈炎、盆腔炎、输卵管炎等炎症。

除了治疗或预防癌症，以土荆皮乙酸为活性成分的抑制血管生成的治疗或预防药物，对于与血管生成有关的疾病如糖尿病、视网膜病变、风湿性关节炎、银屑病、血管瘤、动脉粥样硬化等疾病具有确切的治疗和预防作用，同时在伤口愈合中对斑痕形成也具有显著的抑制作用。

代谢^[4]

1 口服给药

1.1 血样分析 口服给药 3 min 以后，即可看到明显的代谢产物的峰，无原形化合物的峰；30 min 时，代谢产物的峰达到最高，并且可见少量原形药物 PB；

4 h 时，代谢产物从血中基本清除。通过与已知化合物对比，确定该代谢产物与 PB 的脱甲基产物去甲基土荆皮乙酸具有相同的保留时间。 ESI/MSn 分析的结

果显示该代谢产物和 PC2 对照品具有相同裂解行为，准分子离子都为 m/z 441 ([M+Na]⁺)， 二级质谱均得到 m/z 397，m/z 381 和 m/z 337 的离子，如图 2 所示。综上，确定该代谢产物为 PC2。

1.2 尿、粪、胆汁样品分析

给药后 0～12 h 内，代谢产物大量从尿液和胆汁排泄， 以原形的形式排泄

的很少；12 h 以后， 代谢产物的峰逐渐降低。给药后12～24 h 内，代谢产物开始少量经粪便排泄，24～48h 代谢产物持续大量通过粪便排泄，以原形排泄的较少。通过保留时间和裂解行为的比较，确定尿、粪、胆汁样品中代谢产物与血中均为 PC2。综上，PB 口服给药后即被迅速吸收，3 min 即可在血中检测到明显的代谢产物，血中代谢产物 30 min达到峰值，而原形药物始终很少。尿液、胆汁和粪便中有大量该代谢产物的排泄，而原形排泄非常少。经鉴定，口服给药的代谢产物为 PB 的脱甲基产物 PC2。

2 肠内菌抑制模型大鼠口服给药

按前述方法抑制肠内菌并给药，检测尿、粪样品，发现 PB 仍以代谢产物PC2 的形式从尿、粪便中大量排泄，与肠内菌正常组的代谢情况基本一致，提示

PB 在体内的代谢应该与肠内菌无关。

3人工胃液、肠液的体外孵育模型

人工胃液、肠液孵育结果表明，PB 在体外的人工胃液和肠液中都非常稳定， 在 24 h 以后，tR 15.1 min和 19.9 min 的小峰才开始比较明显，但是与原形药物相比，含量仍然非常少。提示 PB 在体内的代谢不是由胃、肠道内的胃蛋白酶和胰蛋白酶所主导，PB 在胃、肠道的 pH 环境下 48 h 内基本稳定。

4注射给药

4.1 血样分析

给药后 1 min，即无原形药物的峰，而代谢产物的峰最高， 其后随着时间的延长，代谢产物逐渐消除，原形药物始终未检测到。通过与已知化合物的 HPLC 和 ESI/MSn 图谱对比，确定代谢产物同样为 PC2。

主要参考资料

[1] CN201110026218.0 一种从土荆皮中提制土荆皮乙酸的方法

[2] CN201110039943.1 土荆皮乙酸及其酸盐在制备治疗妇科疾病药物中的应用

[3] CN02159423.6 土荆皮乙酸在抑制血管生成中的应用

[4] 刘鹏，徐曼，郭洪祝，孙江浩，郭慧，孙士丰，果德安.土荆皮乙酸的代谢产物和代谢途径[J].药学学报，2011，46(11):1361-1365.