3-异色酮的合成及其应用

简介

3-异色酮作为杀菌剂具有长效和高效内吸性的特点，带类杀菌剂可千扰辅酶化咚酸的活性，同时也可抑制黑色素的合成及乳酸和甘氨酸的正常代谢[1]。3-异色酮的杀菌机理是通过抑制病原菌细胞壁降解酶的分泌化及甲硫氨酸的生物合成来防治病原菌入侵寄主细胞。此类杀菌剂的优点就是低毒没有致敏、致癌和致突变作用[2]。

图1 3-异色酮的结构式。

 合成

图2 3-异色酮的合成路线[3]。

步骤1：在1小时内向甲酸（88%，200mL）和过氧化氢（30%，30.0mL，0.34mol，1.40当量）的混合物中滴加茚（96）（90%，32.3g，32.5mL，0.25mol，1.00当量），并在室温下搅拌12小时。然后，在40毫巴和50-60℃的温度下，除去溶剂并进一步纯化。这得到97（47.6克）粗产物。然后将粗产物97（47.6克）加入硫酸（7%，500毫升）并进行水蒸气蒸馏。分离出产物98（22.4g，0.17mol，68%，两步从96开始），为白色固体。Rf＝0.39（正戊烷/乙酸乙酯＝10:1）。

步骤2：将2-吲哚酮（98）（20.0 g，151 mmol，1.00当量）在CH2Cl2（500 mL）中的溶液与m-CPBA（56.0 g，227 mmol，1.50当量）一起加入，并在室温下搅拌40小时。过滤所得沉淀物，用饱和NaHCO3溶液中和滤液，并用CH2Cl2（4 x 100 mL）萃取。合并的有机层用饱和Na2S溶液（100mL）洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，通过柱色谱法（300g SiO2，CH2Cl2/丙酮=97:3）纯化粗产物。得到99（15.5g，105mmol，70%）白色固体3-异色酮。Rf＝0.30（正戊烷/乙酸乙酯＝3:1）。合成路线如图2所示。

图3 3-异色酮的合成路线[4]。

将羧酸1（0.5mmol）、NH4I（0.25mmol）、KBr（0.4mmol）和Oxone（0.75mmol）添加到MeCN和CF3CH2OH（6:4）（5.0mL）的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下除去溶剂。向残留物中加入水（10mL）、饱和Na2S2O3水溶液（4mL）和饱和Na2CO3水溶液（4 mL），将混合物再搅拌5分钟。混合物用CH2Cl2（3×10mL）萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。使用己烷AcOEt（3:1）作为洗脱剂，通过硅胶上的制备性薄层色谱（TLC）纯化残留物。芳基内酯的纯产物2.二氢-5-苯基-2（3H）-呋喃酮（2a）3H-2-苯并吡喃-3-酮（2i）白色固体3-异色酮；产量：50 mg（67%）。Mp 80-81°C（照明5 81-82°C）；红外（胶片）：3023、2889、1746、1489、1458、1392、1252、1224、1147、1034、761 cm-1。1H-NMR：7.37-7.31（m，2 H）、7.27-7.23（m，2H）、5.33。13C-NMR:170.66、131.55、130.97、128.82、127.37、127.07、124.68、70.08、36.18。质谱（ESI）：m/z（%）148（m+，5.0）、104（100）。合成路线如图3所示。

图4 3-异色酮的合成路线[5]。

将（2-氧代甲基）苯乙酸甲酯和1，4-二氢-3H-2-苯并吡喃-3-酮碘化物316（0.29g，1 mmol）加入到氮气下搅拌的四氟硼酸银（0.23g，1.2mmol）在干燥二甲基亚砜（1.5cm**3）中的溶液中，立即形成黄色沉淀物。将混合物搅拌18小时。加入干燥的三乙胺（0.3cm**3），迅速形成深色沉淀物并在烧瓶上沉积银镜。将混合物搅拌15分钟，用乙醚（4 x 20 cm**3）萃取，合并的有机物通过Florisil过滤，用盐水（20 cm**）洗涤，干燥（MgSO4）并减压蒸发。色谱法（SiO2，EtOAc己烷，40:60）得到油状醛，被1,4-二氢-3H-2-苯并吡喃-3-酮311污染。1H NMR估计产率：315:14%和311:3%。合成路线如图4所示。

应用

3-异色酮类杀菌剂具有广谱、高效及内吸性等特点，在世界范围内己得到广泛应用。其应用至今差不多已有30多年，性质安全稳定[6]。3-异色酮作为杀菌剂的毒性作用机制即是通过自身与微管蛋白的相互结合，干扰有丝分裂时纺缠体的形成，从而影响细胞正常的有丝分裂过程，导致染色体异常[7]。然而，3-异色酮对人体神经中枢系统有麻癖作用，主要作用与大脑的海马区，从而引起学习能力的缺陷，因而是对人体来说是一种潜在的神经毒物[8]。

参考文献

[1] A. Bhowmik, S. Das, W. Sarkar, K.M. Saidalavi, A. Mishra, A. Roy, I. Deb, Diastereoselective Spirocyclization via Intramolecular C(sp3)-H Bond Functionalization Triggered by Sequential [1,5]-Hydride Shift/Cyclization Process: Approach to Spiro-tetrahydroquinolines, Adv. Synth. Catal. 363(3) (2021) 826-832.

[2] T. Liu, H. Zhao, C. Wang, D. Wang, Preparation method of methyl 2-(2-(((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)methyl)phenyl)acetate, Jinzhou Sanfeng Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 10pp.

[3] N.E. Niggli, O. Baudoin, Design of Chiral NHC-Carboxylates as Potential Ligands for Pd-Catalyzed Enantioselective C-H Activation, Helv. Chim. Acta 104(3) (2021) e2100015.

[4] E.A. Prebihalo, A.M. Luke, Y. Reddi, C.J. LaSalle, V.M. Shah, C.J. Cramer, T.M. Reineke, Radical ring-opening polymerization of sustainably-derived thionoisochromanone, ChemRxiv  (2022) 1-22.

[5] J. Sun, X. Feng, The new synthesis process of 2-methoxymethyl-3-isochromanone, Shandong Huagong 46(20) (2017) 36-37.

[6] S. Yan, J. Yang, S. He, W. Wang, G. Liu, W. Guo, X. Hu, Preparation method of perampanel for treating epilepsy, synthetic intermediate and preparation method of degradation impurity, Shandong DYNE Marine Biopharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China; Beijing DYNE High-tech Pediatric Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. . 2022, p. 36pp.

[7] B. Yang, Y. Ding, T. Wen, J. Wang, H. Zhao, Preparation method of oxime ester, CAC Nantong Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 16pp.

[8] P.-l. Zeng, D. Wang, H. Ye, S.-p. He, Synthesis of 2-aminomethylbenzyl acetic acid for ceforanide, Huaxue Shijie 58(6) (2017) 359-362.