瑞舒伐他汀叔丁酯的合成与应用

瑞舒伐他汀叔丁酯，英文名为tert-Butyl rosuvastatin，常温常压下是白色或者灰白色固体，具有一定的吸湿性，因此在储存时应尽量保持环境干燥。瑞舒伐他汀叔丁酯是药物分子瑞舒伐他汀钙的合成中间体。瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，适用于原发性高胆固醇血症(Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(Ⅱb型)患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。

合成方法

图1 瑞舒伐他汀叔丁酯的合成轮路线

在一个装有氮气鼓风机和机械搅拌器的500毫升烧瓶中加入不饱和羰基的前体化合物（18.60克）、四氢呋喃（40.5毫升）和甲醇（11.5毫升），得到的悬浮液在室温下搅拌，得到清澈的溶液。在一个装有机械搅拌器和氮气鼓风机的1000毫升三颈烧瓶中加入四氢呋喃（232毫升）和甲醇（66.5毫升），形成一个混合物。然后加入NaBH4（2.22克，2.7当量），加入Methoxy-9-BN（24毫升，1.1当量），混合物在-78°C搅拌10分钟，然后在1.5小时内将上述前体化合物的四氢呋喃溶液滴加到Methoxy-9-BBN混合物中，并将反应混合物在-78°C下进一步搅拌1小时。然后加入H2O2（9.3毫升，30%），让反应混合物升至室温。在室温搅拌下，将乙酸乙酯（58毫升）和NH4Cl（174毫升）缓慢加入反应混合物中，分离两相并过滤分离。用饱和Na2SO3（溶液46毫升），然后用H2O（116毫升），NaCl（116毫升）洗涤有机相，然后将有机相蒸发至干即可得到目标产物瑞舒伐他汀叔丁酯。[1]

图2 瑞舒伐他汀叔丁酯的合成轮路线

将2-[(4R, 6S)-6-{(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺)嘧啶-5-基}乙烯基]-2-苯基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯（9.55克）溶于80%乙酸（50毫升）中，得到的混合物在高温（40- 60℃）下将反应混合物搅拌3小时，然后蒸发溶剂。将油状残留物溶于乙酸乙酯（40毫升），用5%的NaHCO3水溶液和水洗涤残留物，然后用无水Na2SO4干燥有机相，过滤有机相，滤液在真空下蒸发溶剂即可得到目标产物。[2]

用途

瑞舒伐他汀叔丁酯是药物分子瑞舒伐他汀钙的合成中间体。瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐-胆固醇前体的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝，降低胆固醇的靶向器官。

参考文献

[1] Niddam-Hildesheim, Valerie et al PCT Int. Appl., 2007040940, 12 Apr 2007

[2] Benkic, Primoz et al PCT Int. Appl., 2010081861, 22 Jul 2010