4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮的合成及其应用

简介

4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮分子由于其分布广泛、结构多样、生物活性多样、毒性低及易于合成等特点在药物研发中占据着重要的地位[1]。其主要在抗细菌、抗真菌、糖苷酶抑制、抗炎、抗肿瘤、抗氧化和神经活性等方面有着多种应用。4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮目前已被广泛应用于工业化学、农业化学以及医药品化学中，作为选择性氧化剂和绿色环保偶联试剂在多种氧化反应、重排反应、胺基化反应以及代替过渡金属进行催化反应中扮演着重要角色[2-4]。4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮的结构式如图1所示。

图1 4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮的结构式。

合成

图2 4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮的合成路线[5]。

在室温下将溴(5 ml, 98 mmol)加入4-氨基-3,5-二氯苯乙酮(1)(20 g, 98 mmol)的CHCl3 (240 ml)混合物中。混合物搅拌1小时，然后加入乙醇(40 ml)。将混合物冷却至0℃，搅拌1 h，过滤沉淀，风干(20.4 g, 72%)。最终得到4-氨基-3,5-二氯溴苯乙酮，收率20.4 g, 72%。1H NMR (400 MHz, DMSO): 4.77 (2H, s)， 6.61 (2H, bs)， 7.86 (2H, s);13C NMR (100 MHz, DMSO): 63.39, 117.89, 128.57, 129.75, 146.17, 195.99。合成路线如图2所示。

图3 4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮的合成路线[6]。

步骤1：在1升带KPG搅拌器和滴漏漏斗的三颈烧瓶中，将11 g (81.4 mmol)的4-氨基苯乙酮溶于140 ml冰乙酸中，冷却至15℃，将140 ml冰乙酸加入250 ml带进气管的二颈烧瓶中。引入11克氯气，将其溶解在醋酸中。将上述溶液加入滴液漏斗中，在大力搅拌和冷却下快速加入氨基苯乙酮溶液，加入后立即用0.55升冰水快速水解，白色沉淀从乙醇中过滤再结晶。产量：8.69 g(52%)。核磁共振(CDCl3, 500MHz): 2.50 (-CH3, 3H, s);4.93 (H2N-，2N, s): 7.82 (arom, H, 2H, s)。

步骤2：在250毫升带回流冷凝器和滴漏漏斗的2颈烧瓶中，将0.5 g (2.46 mmol)的4-氨基-3,5-二氯苯乙酮溶解在100毫升无水二乙醚中。将0.39 g溴溶液滴入10ml二乙醚中，冰水浴冷却。然后将溶液加热到室温，再搅拌10小时。用蒸馏水处理后，有机相在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。得到目标产物4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮。收益率：150毫克(21.6%)。核磁共振(CDCl3, 500 mhz): 4.30 (-CH2-Br 2 H, s): 5.09 (H2N - 2 H, s), 7.86 (arom H 2 H, s)。合成路线如图3所示。

应用

苯乙酮类化合物许多天然化合物的主要成分，存在于多种药用植物中，具有广泛的生物活性，如抗真菌、抗氧化、抗肿瘤等，同时苯乙酮类化合物是合成药物的重要中间体。作为苯乙酮类化合物中的代表之一，4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮因含有2个氯，其化学性质活泼，是一种在化工、医药、化妆品等领域广泛应用的精细化学品[7-8]。而且4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮是一种重要的精细化工中间体，已广泛应用在药物合成和检测等行业。然后对其具体应用展开描述。

4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮作为一种医药中间体，可以用来合成黄酮 7-O-β-D-糖苷、苯并吡喃衍生物、苯并恶嗪席夫碱衍生物等药物，都具有良好的抗菌和抗氧化等生物活性[9]。此外，它还是是测定铁离子的重要分析试剂，而且其衍生物4-氨基-3,5-二氯-Α-羟基苯甲酰腙也已经应用在锆（IV）的显色测定中[10]。有研究者以4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮作为基质，对具有特征片段离子的 RNA 代谢物进行测序，同时ESI-Orbitrap 质谱仪提供了最高的质量精度，以及与HPLC在线耦合用于代谢物分析。在另外的报道中，实验者筛选出4-氨基-3,5-二氯-Α-溴代苯乙酮是活性最高、最有效的酪氨酸酶抑制剂[11]。经临床试验表明，该化合物可以有效减少人类皮肤色素沉着。

参考文献

[1] B.V. Ashalatha, B. Narayana, K.K.V. Raj, N.S. Kumari, Synthesis of some new bioactive 3-amino-2-mercapto-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives, Eur. J. Med. Chem. 42(5) (2007) 719-728.

[2] P.-e. Chabrier De Lassauniere, J. Harnett, D. Bigg, A.-M. Liberatore, J. Pommier, J. Lannoy, C. Thurieau, Z.X. Dong, Five-membered heterocycle derivatives useful as monoamine oxidase inhibitors, lipid peroxidation inhibitors, and sodium channel modulators, and the production thereof, and use thereof as medicaments, Fr. . 2005, pp. 154 pp., Cont.-in-part of U.S. Ser. 681,002.

[3] M.M. Claffey, S.W. Goldstein, S. Jung, A. Nagel, V. Shulze, Aryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as C3a receptor antagonists, their preparation, pharmaceutical compositions, and use in therapy, Pfizer Products Inc., USA . 2007, p. 97 pp.

[4] M. Fukumoto, S. Ikeda, T. Okawa, T. Kobayashi, Preparation of 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine and 6,7,8,9-tetrahydropyrimido[4,5-b]azepine derivatives as G protein-coupled receptor kinase (GRK) inhibitors, Takeda Chemical Industries, Ltd., Japan . 2003, p. 223 pp.

[5] V. Fulopova, V. Krchnak, Solid-Phase Synthesis of Trisubstituted 2,5-Dihydrobenzo[f][1,2,5]thiadiazepine 1,1-Dioxide Derivatives, ACS Comb. Sci. 16(8) (2014) 412-420.

[6] A.A. Ivashchenko, Y.V. Lavrovsky, F. Lakner, S.V. Malyarchuk, I.y.M. Okun, N.F. Savchuk, S.E. Tkachenko, A.V. Khvat, A.V. Ivashchenko, Preparation of heterocyclic compounds as inhibitors of an Hh-signal cascade for treatment of oncological diseases caused by the aberrant activity of an Hh-signal system and pharmaceutical compositions containing them, Alla Chem, LLC, USA . 2009, pp. 141 pp., Chemical Indexing Equivalent to 151:289172 (RU).

[7] E.D. Jones, J.A.V. Coates, D.I. Rhodes, J.J. Deadman, N.A. Vandegraff, L.J. Winfield, N. Thienthong, W. Issa, N. Choi, K. MacFarlane, Preparation of bicyclic pyrimidinones and analogues for the treatment of viral infections, particularly HIV infections, Avexa Limited, Australia . 2008, p. 168pp.

[8] T. Matsumoto, M. Kori, J. Miyazaki, Y. Kiyota, Preparation of piperidinecarboxamides and piperazinecarboxamides as fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitors, Takeda Pharmaceutical Company Limited, Japan . 2006, p. 309 pp.

[9] T. Tozawa, O. Tsuruta, H. Kitajima, Y. Aoki, N. Ando, H. Tamakawa, Preparation of carboxylic acid derivatives containing thiazole moiety as PPARα agonists, Mitsubishi Pharma Corporation, Japan . 2006, p. 512 pp.

[10] R.-J. Xing, L. Pan, X. Wen, J. Wang, M.-S. Cheng, A practical and efficient procedure for the α-bromination of arylethanones, J. Chin. Pharm. Sci. 19(5) (2010) 400-402.

[11] Z. Xu, Y. Luo, K. Sun, W. Yang, W. Sun, M. Li, Y. Tu, J. Zhong, C. Fang, Method for synthesis of stable isotope-labeled clenproperol compounds, Shanghai Research Institute of Chemical Industry, Peop. Rep. China . 2016, p. 16pp.