氘

氘是氢的同位素，通常称为“重氢”。近年来，氢原子的氘代在药物化学中得到了广泛应用，已成为重要的药物设计策略之一。

氘的介绍

氘(Deuterium, D)是一种稀有的、稳定的、非放射性的氢同位素，其在地球上的天然丰度为0.0156%。

与氢(Hydrogen, H)相比，氘的摩尔体积更小(每原子0.140cm3/mol)，亲脂性更低(ΔlogPoct=-0.006)，两者在pKa上可能具有细微差异。此外，C-D键长更短(0.005Å)，有时对氧化环境更稳定。氘含有一个中子，质量是H的两倍，导致C-D键的振动伸缩频率比C-H减小，因此具有更低的基态能量。因此，C-D键断裂所需的活化能要高于C-H键，反应速率也更慢(速率常数kH＞kD)。

尽管存在着上述差异，氘取代氢仍是电子等排策略中最保守的例子。氘保持着与氢相似的几何结构以及空间上的可变性。因此，氘修饰的化合物通常能保持生物化学上的活性和选择性。

氘在药物化学中的应用

药物中氢原子的氘代可能给药物分子带来意想不到的性质，在药物化学中得到了广泛应用，已成为重要的药物设计策略之一。

氘代增强生物活性

氯吡格雷是一种抗血栓前药，其生物活性形式需要CYP450介导的噻吩2位活化。其产生的临床易变性和耐药性与氯吡格雷的低生物活化率有关，而低生物活化率又归因于广泛的代谢，其中包括非活化的哌啶基氧化。当哌啶部分的氢全部用氘替环时，体外激活效率增强。在大鼠模型中，d6-氯吡格雷(d6-Clopidogrel,20)的生物活化率为19.3%，而氯吡格雷(Clopidogrel,19)仅为14.5%，且氘代化合物对ADP诱导的血小板聚集具有更高的抑制活性。因此，氘代前药中的竞争性易代谢位点可能是增加其生物活性的一种可行策略。

总结

随着氘代技术的发展和成熟，用氘代替氢的策略在药物研究中的应用越来越广泛。氘可用于药物的从头设计，但设计和开发成功的氘代药物并没有想象中的简单易行。氘代策略也可以用于改进临床试验中或已经上市的不理想药物，在改善药物的体内代谢、降低药物毒性等方面均已有数据支持。当氟替代不可行时，可以尝试引入氘进行生物电子等排替换，但这种取代能否达到预期的效果还需要进一步的研究。