咪唑衍生物的医学前景

概要

咪唑是一种药物研发的优势骨架，存在于多种药物的核心结构中，科学界已对其进行了广泛的探索。作为一种良好的药效基团，咪唑可以协同增强药物分子药效，提高体外和体内生物学活性，减小机体生物毒性。研究表明，咪唑衍生物具有出色的生物利用度、良好的组织穿透性和相对较低的不良反应。因此，咪唑已经成为当今药物研发领域最重要的骨架之一。基于这一优势骨架，研究人员设计和开发了具有不同药物靶标的新型药物分子，这些新型咪唑类衍生物具有良好的生物活性，如抗菌、抗氧化，对治疗阿尔茨海默症、结核、溃疡、丙型肝炎、艾滋病甚至癌症均表现出很大的潜力。

咪唑衍生物在药物研发领域的应用

1. 抗菌

Zhao等人合成了一系列的联苯咪唑衍生物（图1），并评估了其对五种菌株的体外抗菌活性。大部分联苯咪唑衍生物表现出良好的抗真菌活性，MIC值介于0.03125 - 2 μg/mL之间。其中，化合物1a对念珠菌具有显著的抑制活性，其MIC值优于某些上市抗菌药物。此外，化合物1a和1b对A549细胞（人非小细胞肺癌细胞）和U87细胞（人神经胶质瘤细胞）均具有良好的生物相容性（IC50 ≥ 50 μM）。而SAR研究表明，在咪唑联苯的邻位和间位上存在吸电子基团（例如F、Cl或CN）取代时，先导化合物的抗真菌活性显著增强。

图1. 咪唑衍生物1a及1b作为抗菌药物[1]

2. 抗寄生虫

为探索咪唑衍生物对不同寄生虫的抑制活性， Saccoliti等人设计并合成了一系列咪唑-吡咯衍生物。研究表明，化合物2a能较好地抑制克氏锥虫（T. cruzi）的增殖活性（IC50 = 2 nM），其IC50值远低于对照药物组（IC50 = 1.65 μM），且具有较高的生物相容性（SI = 85 - 2615）。靶标基础研究表明2a对酶CYP51的结合亲和力较高（< 25 nM）。体内研究表明，化合物2a在25 mg/kg时可抑制98.5％的寄生虫病，无任何急性毒性迹象。而化合物2b及2c能有效杀灭恶性疟原虫（IC50 = 0.13 - 0.14 μM）。

图2. 咪唑衍生物2a、2b及2c作为抗寄生虫药物[1]

3. 抗病毒

Hu等人通过改变连接咪唑骨架脂肪链的长度，设计合成了一系列新型香豆素衍生物（图3），并对其抗IHNV（传染性造血坏死病毒）活性进行了筛选。体外测定结果表明，该系列衍生物中十二种化合物能明显抑制超过半数IHNV糖蛋白的产生，六种化合物在10 μM时即可有效抑制IHNV糖蛋白产生。在这些活性化合物中，化合物3a能显著抑制IHNV活性（IC50 = 2.53 μM, CC50 = 17.13 μM）。细胞病变效应（CPE）分析表明，化合物3a对感染IHNV引起的细胞病变起到了明显的抑制作用。此外，在经化合物3a处理的血管内皮祖细胞（EPC）中观察到了其对IHNV的有效抑制，证实了化合物3a可抑制IHNV在EPC细胞中的复制。

图3. 咪唑衍生物3作为抗病毒药物[1]

4. 抗糖尿病

Adib等人合成了一系列新型四氢咔啉稠合的咪唑衍生物（图4），并评估了其体外α-葡萄糖苷酶抑制活性。结果表明，所有化合物均表现出良好的体外α-葡萄糖苷酶抑制活性（IC50 = 74.0 - 298.3 μM）。其中，化合物4a和4b对α-葡萄糖苷酶的抑制效果最为明显，IC50值分别为74.0和81.0 μM。而分子对接研究表明，化合物4a和4b可与α-葡萄糖苷酶的活性位点相结合。此外，SAR研究表明，在苯环对位上，相比于给电子基团，空间位阻较小的吸电子基团（例如卤素）取代能产生更好的抑制效果。

图4. 咪唑衍生物4a及4b作为糖尿病药物[1]

5. 抗炎

Dianat等人基于2-氯喹啉设计并合成了一系列带有大位阻烷基胺侧链的咪唑衍生物（图5）。体外15-LOX（15-脂氧合酶蛋白）抑制研究表明，该系列化合物均表现出了良好的抑制效果（IC50 < 40 μM）。与对照药物相比，化合物5b表现出更高的15-LOX抑制活性（IC50 = 11.5 μM）。此外，化合物5b与15-LOX酶活性位点对接研究的结果表明，化合物5b结构中2-氯喹啉部分的苯环与15-LOX活性位点的Fe3+离子之间存在阳离子-π相互作用，同时该结构中的叔丁基氨基还可与15-LOX疏水口袋的各种残基产生疏水性相互作用，促进了化合物5b与15-LOX的有效结合，进而抑制15-LOX的活性。

图5. 咪唑衍生物5a及5b作为抗炎药物[1]

6. 抗阿尔茨海默症

为了探究单或双取代的咪唑衍生物对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的抑制活性，Kuzu等人做了一系列的研究（图6）。结果表明，这类咪唑衍生物均可对AChE（IC50 = 17.3 - 120.9 nM）和BChE（IC50 = 27.02 - 151.2 nM）产生抑制作用，其药效可达标准药物的20 - 40倍。其中，化合物6a（α-萘基取代）对两种酯酶的抑制作用最强，IC50值分别为17.3和27.02 nM。3,4-二甲氧基苯取代的6b和2-芘基取代的6c具有显著的AChE和BChE抑制活性，对于AChE，IC50值分别为17.3和17.32 nM；而对于BChE而言，其IC50值则分别为41.67和64.28 nM。SAR研究表明，取代基的性质及其在芳环上的相对位置是咪唑衍生物生物学特性的重要影响因素。而分子对接研究显示，基于AChE重要活性位点的各种氨基酸残基与药物分子之间的相互作用，咪唑衍生物可与之产生特异性结合。

图6. 咪唑衍生物6a、6b及6c作为抗阿尔茨海默病药物[1]

咪唑衍生物在新药研发领域具有重要的地位，目前已有多种咪唑衍生物进入临床研发阶段。作为用途广泛的优势骨架之一，研究人员已合成并筛选了多种咪唑衍生物，其中一些具有出色的药物活性。

参考文献

[1] An insight into the medicinal perspective of synthetic analogs of imidazole, Sandeep Rulhania, Shubham Kumar, Bhupender Nehra, GD Gupta, and Vikramdeep Monga*, J_Mol_Struct,2021, 1232, Doi: 10.1016/j.molstruc.129982.