盐酸头孢他美酯的药理作用

背景及概述^[1][2]

盐酸头孢他美酯，其化学名称为：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2 -氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1 -氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐。为口服第三代广谱头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的抗菌活性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的下呼吸道感染、耳、鼻、喉感染和泌尿系统感染等。

制备^[1]

盐酸头孢他美酯的合成方法，在《贵州医学院学报》2006年31卷5期 报到了在极性非质子性溶剂N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在一定反应温度和反应时间下，用三乙胺做催化剂，反应温度20-23℃，以头孢他美与特戊酸碘甲酯为原料，合成头孢他美特戊酰氧甲酯。该方法制备的盐酸头孢他美酯纯度较低，达不到制剂标准要求的限度，很难制备出合格的制剂，而一般的溶解结晶精制方法，并不能从根本上提高其纯度。CN200910014979.7提供的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备 的盐酸头孢他美酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的盐酸头孢他美酯化合物：将盐酸头孢他美酯粗品溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，搅拌反应，水解得头孢他美钠或钾盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入碘代酯，在有机溶剂存在的条件下反应，得到头孢他美酯；头孢他美酯溶于异丙醇中，滴加盐酸，加入环己烷搅拌，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得盐酸头孢他美酯。本发明提供的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，解决了目前技术合成的盐 酸头孢他美酯纯度低的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性； 该方法工艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。

制剂^[3]

目前已有片剂、胶囊等剂型上市，但因头孢他美酯味道极苦，采用传统工艺制成的片剂或胶囊对儿童、老年、卧床或者吞咽困难的患者用药带来不便。考虑到提高这部分病人用药的顺应性，本品宜被开发成为颗粒剂、分散片、口崩片等剂型。但这些剂型的服用方式，对改善药物的不良口感造成了更大的挑战。本发明提供一种盐酸头孢他美酯的颗粒剂，本品完全掩盖了该药的特殊苦味，提高了患者用药的顺应性，尤其适用于有吞咽困难的儿童和老人，CN201010003870.6提供了该颗粒剂的制备方法，即首先将盐酸头孢他美酯制成胃溶性包衣细颗粒，再与适当辅料混合制得。各项检测结果均表明本品符合规定，稳定性考察结果表明加速6个月符合规定。

制备方法包含以下步骤：

(1)将处方量的盐酸头孢他美酯及辅料分别过100～200目筛，混合均匀，得到混合粉。将混合粉置于流化床系统内，流化均匀。

(2)喷入一定浓度的粘合剂，制得盐酸头孢他美酯颗粒，筛分粒径为200～600um的颗粒，备用。制粒过程中，进口温度：30～55℃，出口温度30～45℃，产品温度30～45℃。干燥过程中进口温度45～60℃，出品温度40～55℃，产品温度40～55℃。喷雾速度3～10ml/min，喷雾压力为0.15～0.3Mpa。

(3)将筛分的盐酸头孢他美酯颗粒进行包衣，干燥，筛分200～600um的包衣细颗粒。

(4)将步骤(3)制得的盐酸头孢他美酯包衣细颗粒和辅料混合均匀后制粒得到盐酸头孢他美酯颗粒。

药理作用^[2]

药理作用：本品为口服的第三代广谱头孢菌素类抗生素，口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。本品对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎链球菌等革兰阳性菌；对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟氏球菌等革兰阴性菌都有很强的抗菌活性，尤其对、二代头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌活性明显。对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。 本品对假单胞菌、支原体、衣原体、肠球菌等耐药性微生物无效。

药代动力学^[2]

该品单一剂量和多剂量的药代动力学参数基本一致。该品口服后，经过肠黏膜或首次经过肝脏时盐酸头孢他美酯被迅速代谢，在体内转变为头孢他美而发挥作用。该品随食物口服后，平均约55%的剂量转变为头孢他美。口服该品500mg后3～4小时，血药浓度达峰值4.1±0.7mg/L，分布容积为0.29L/kg，与细胞外水平一致。约22%头孢他美与清蛋白结合。年龄、肾脏及肝脏疾病对盐酸头孢他美酯的生物利用度无影响。抗酸剂（镁、铝、氢氧化物等）或雷尼替丁不改变该品生物利用度。该品90%以头孢他美形式随尿液排出，清除半衰期为2～3小时。年龄、肾脏及肝脏疾病对盐酸头孢他美酯的生物利用度无影响。抗酸剂（镁、铝、氢氧化物等）或雷尼替丁不改变本品本品生物利用度。肾衰患者，头孢他美的清除情况同肾功能成正比

临床应用和适应症^[2]

本品适用于敏感菌引起的下列感染。

1.耳﹑鼻﹑喉部感染， 如中耳炎﹑鼻窦炎﹑咽炎﹑扁桃体炎等。

2.下呼吸道感染，如慢性支气管炎急性发作﹑急性气管炎﹑急性支气管炎等。

3.泌尿系统感染，如非复杂性尿路感染﹑复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）﹑男性急性淋球菌性尿道炎等。

不良反应^[2]

消化系统：主要是腹泻、恶心、呕吐。偶有伪膜性肠炎、腹胀、胃灼热、腹部不适、血中胆红素升高、氨基转移酶一过性升高等。皮肤反应：偶有出现瘙痒、局部浮肿、紫癜、皮疹等。中枢神经系统反应：偶有出现头痛、眩晕、衰弱、疲劳感等。血液系统反应：偶有白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板增多等，均为一过性反应。其它罕见的反应：龈炎、直肠炎、结膜炎、药物热等。

注意事项^[2]

对青霉素类药物过敏者慎用。若发生严重过敏反应，应立即停药，并紧急治疗。肾功能不全者必须使用时需酌情调整剂量。胃肠道疾病，尤其是溃疡性结肠 炎患者慎用。使用本品可能导致伪膜性肠炎。若发生假膜性肠炎，应积极治疗(推荐使用万古毒素)。本品应放到儿童触及不到的地方。

主要参考资料

[1] CN200910014979.7一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法

[2] 盐酸头孢他美酯片说明书

[3] CN201010003870.6 一种盐酸头孢他美酯的颗粒剂及其制备方法