顺式全氢异吲哚的应用

背景及概述^[1][2]

顺式全氢异吲哚是一种重要的有机化工中间体，例如可用于合成降糖药物米格列奈。     

制备^[1]

合成方法主要有：1.以顺式四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，经四氢锂铝还原得顺式异二氢吲哚，然后经催化氢化得顺式全氢异吲哚2. 以邻苯二腈为原料，经钯碳催化氢化还原后得异二氢吲哚，再经钌催化剂催化氢化反应得顺式全氢异吲哚3. 以顺式六氢邻苯二甲酰胺为原料，使用四氢锂铝、硼烷-四氢呋喃络合物、硼氢化钠-硫酸复合体系或硼氢化钾-氯化镁复合体系还原得到顺式全氢异吲哚。

前两种方法均需要价格较高的过渡金属催化剂，成本较高难以应用于大规模生产。第三种方法原料较为价廉易得，但是所用的四氢锂铝和硼烷-四氢呋喃络合物均易燃易爆，价格较高，反应要求条件苛刻同样难以应用于工业生产；使用硼氢化钠-硫酸复合反应体系或硼氢化钾-氯化镁复合反应体系收率较低，且必须使用沸点较低的四氢呋喃溶剂才能得到结果，存在收率不高，溶剂易燃易爆，回收困难，试剂用量大生产成本较高的问题。

CN201310488424.2提供一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，可有效解决顺式全氢异吲哚的制备中收率不高，溶剂易燃易爆，回收困难，试剂用量大生产成本高的问题。技术方案是，在亚铁盐的存在下，用硼氢化钾还原顺式六氢邻苯二甲酰亚胺，得到顺式全氢异吲哚，反应式如图1所示，包括以下步骤：在容器中依次加入顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、亚铁盐和溶剂，溶剂加入量为顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、亚铁盐和硼氢化钾重量体积的8-10倍，重量体积是指固定以g计，液体以mL计，室温18-25℃搅拌下向反应液中逐步加入硼氢化钾，之后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，向过滤后所得残留物中加入质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热0-50℃回流反应1小时，氢氧化钠水溶液为溶剂体积量的1/16-1/17，冷却至室温18-25℃后，用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量为溶剂体积量的1/5，合并萃取液，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体，即顺式全氢异吲哚（[¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：1.28-1.70（m,10H）,1.91(ws,1H), 2.44-2.60 (m,2H),2.75-2.88(m,2H)；LRMS(ESI)m/z:126.1(M+H)]）。图1为本发明的分子反应式示意图。

检测方法^[3]

顺式全氢异吲哚不仅是米格列奈钙的反应物料，还是其降解产物，因此应制定顺式全氢异吲哚在米格列奈钙中的检测方法，对米格列奈钙的质量进行控制。但经检索，目前尚无关于顺式全氢异吲哚在米格列奈钙中的含量检测方法的报道。CN201811072945.9首次提供了一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法。该方法采用LC-MS/MS检测方法对米格列奈钙中顺式全氢异吲哚进行定性、定量，并进行了方法学验证。经实验证明，该方法具有专属性强、快速、灵敏、准确等优点，能够可靠地对米格列奈钙中杂质——顺式全氢异吲哚进行定性定量分析。本发明的技术方案是：一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，将米格列奈钙样品溶解后采用LC-MS/MS检测方法对米格列奈钙中顺式全氢异吲哚进行定性、定量。其中，色谱条件为：色谱柱：MGⅢC(2.0×100mm，3μm)，流速：0.1ml/min，柱温：20～50℃，进样量：1μl，流动相：乙腈(含0.1％乙酸)-水(含0.1％乙酸)。梯度洗脱条件见表1。

表1梯度洗脱表：

质谱条件为：离子源：电喷雾电离源(ESI)，正离子模式：选择多反应检测扫描(MRM)模式，喷雾电压(IS)：5500V；干燥气温度550℃；雾化气(Gas1)50psi；辅助气(Gas2)50psi；帘气(CUR)30psi；碰撞气(CAD)8psi；EP(入口电压)为10V；用于定量分析的离子对为m/z126.2→m/z67.0(顺式全氢异吲哚)，质谱条件如表2所示。表2质谱条件表：

本发明采用标准曲线法测定米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚。

本发明的优势是：

1、顺式全氢异吲哚不仅是米格列奈钙的反应物料，还是其降解产物。本发明首次建立了米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，便于对米格列奈钙的质量进行控制，从而提高了米格列奈钙的用药安全性。

2、分离效果好

在高效液相色谱仪中使用紫外检测器、示差折光检测器、蒸发光检测器均不能对米格列奈钙和顺式全氢异吲哚进行很好的分离检测。本发明首次建立了LC-MS/MS的检测方法，并对方法进行了优化，使这两种成分能够得到很好的分离。从图3～5可以看出：顺式全氢异吲哚峰RT为2.45min；米格列奈钙峰RT为22.4min，二者分离效果好。

3、方法的专属性强、快速、灵敏、准确

经实验证明，该方法具有专属性强(专门针对顺式全氢异吲哚)、快速、灵敏(检出限为0.8874ng/ml，定量限为2.9581ng/ml)、准确(89.1-104.4％)等优点，能够可靠地对米格列奈钙中顺式全氢异吲哚的含量进行定性定量分析。

应用 ^[2]

用于制备米格列奈。

米格列奈钙(Mitiglinide Calcium)，化学名为双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲 哚啉-2-羰基)-丙酸一钙二水合物。米格列奈钙是由日本橘生制药公司开发的一种Ⅱ型糖尿病治疗药物，2004年首次在日本上市。它是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物。相对于传统的糖尿病治 疗药物，具有起效更快，半衰期短，疗效更强等优点，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，有“体外胰腺”之美称。CN201510428259.0提供一种工艺简捷，操作简单的米格列奈钙的制备方法。本发明主要是以(S)-2-苄基丁二酸酐为起始原料制备米格列奈钙， 步骤如下：(1)(S)-2-苄基丁二酸酐、顺式全氢异吲哚、氢化钠为原料，经“一锅法”法反应生 成米格列奈钠盐；(2)米格列奈钠盐与氯化钙在水溶液中反应得产品米格列奈钙，所得产品可进一步精制。本发明的方法适合用于由(S)-2-苄基丁二酸酐为起始原料制备米格列奈钙，技术方案具有工艺简洁、操作简单，异构体可控的特点。而且容易实现工业化生产。

主要参考资料

[1] CN201310488424.2 一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法

[2] CN201510428259.0 一种米格列奈钙的制备新方法

[3] CN201811072945.9 一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法