胞磷胆碱的临床应用及作用机理

20世纪Kennedy等发现了胞磷胆碱，随后进行化学合成并确定其分子结构。1957年Kennedy的研究证实其在脑磷脂质的合成中至关重要，1961年日本武田制药公司开发生产出胞磷胆碱钠，并于1988年在我国注册。胞磷胆碱钠原料药已被中国药典2005版二部收载，目前国内已有多家药厂生产上市，并有3家进口。

胞磷胆碱的临床应用

胞磷胆碱是由核酸，胞嘧啶，焦磷酸盐和胆碱组成的一种单核苷酸，在临床上主要用于治疗多种神经变性疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化等。有研究还表明胞磷胆碱能够增加大脑对多巴胺和谷氨酸的摄取，从而改善认知能力。

胞磷胆碱也能减少游离脂肪酸的释放及恢复线粒体ATP酶和细胞膜Na+/K+ATP酶的活性，从而缓解脑部损伤。但是，神经变性疾病的病理生理机制非常复杂，涉及了胆碱能的缺乏、谷氨酸盐的兴奋毒性、神经炎症、免疫失调、葡萄糖代谢减退及血脑屏障的破坏。

胞磷胆碱的功能及其作用机理

胞磷胆碱可通过刺激S-腺苷-L-甲硫氨酸来稳定细胞膜，使运动神经元结构的树突复杂性和棘突密度增加，提高非受损区域内神经的可塑性，促进功能恢复。

胞磷胆碱可通过上调磷酸胆碱胞苷酰转移酶(CCT)，减少水溶性磷酸卵磷脂的水平，以及抑制分泌性磷脂酶A2(PLA2)的活性或通过抑制TNF-a/IL-1b，抑制PLA2激活，减少磷脂的丢失，从而增加磷酸卵磷脂的合成，修复神经细胞膜。

胞磷胆碱还可增加抗凋亡因子如Bcl-2的表达以及抑制谷氨酸释放减少细胞毒性。

胞磷胆碱可促进受损细胞表面和线粒体膜的迅速修复，维持细胞紧密性和生物学功能，以及减少游离脂肪酸释放，从而减少毒性氧合代谢产物以及自由基的产生。

胞磷胆碱可提高血管加压素及血浆促肾上腺素水平，刺激生长激素、促甲状腺素和黄体生成素的释放。

胞磷胆碱三大制备路径

胞磷胆碱钠的制备方法比较多，主要为三种途径。

一种是微生物发酵法。该法存在产物浓度低，产率不稳定等问题。

一种是有机化学合成法。该法存在产品难与缩合剂分离，不适合药用，反应转化率低，副产物多，成本高，环境污染严重等问题。

还有一种是酶促合成法，如利用啤酒酵母泥等微生物进行生物合成。采用游离的啤酒酵母泥细胞酶促合成，工艺简单、转化率高，成本低。通过酶促合成法合成胞磷胆碱钠的生产工艺过程可以分为酶促合成工艺和提取纯化工艺两大部分。

90%的生物利用度&1%的排泄率

口服能迅速吸收，在肠道和肝脏水解成胆碱和胞嘧啶，后两者进入血液循环系统，穿过血脑屏障，在中枢神经系统内重新组合成胞磷胆碱，中枢神经系统的80%磷脂合成受体内胞磷胆碱浓度的影响。

此外，胞磷胆碱可在中枢神经系统中转换成乙酰胆碱，在肾脏和肝脏中被氧化成甜菜碱。胞磷胆碱的水溶性好，生物利用度高达90%，口服后仅有不足1%在粪便中排泄。在血浆中有2个吸收高峰，分别是摄入后第1小时和第24小时。

在大鼠模型中，摄入放射性标记的胞磷胆碱10小时后，其含量在脑部稳定提高，广泛分布于大脑白质和灰质。在第48小时仍保持高浓度，其消除十分缓慢，每天仅有少量通过尿液、粪便和呼吸等途径排泄。外源性摄入胞磷胆碱可促进受损细胞表明和线粒体膜的快速修复，维持细胞的完整性和生物性能，并抑制细胞凋亡和死亡。