4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐的合成与应用

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐，英文名为4-Amino-2-methyl-10H-thiene[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrochloride，常温常压下呈黄色至深米色固体。4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐常见于治疗精神分裂症的药物分子奥氮平片的合成中。

合成方法

图1 4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐的合成路线

在一个装有机械搅拌器和温度计的500毫升圆底烧瓶中，放入10.0克（0.0386摩尔）5-甲基-2-（（2-硝基苯）氨基）噻吩-3-甲腈（1）和100毫升乙醇。然后加入7.4克（0.062摩尔）锡粉和84毫升4M盐酸，在50℃下搅拌混合物0.5小时。反应混合物的温度被提高到85℃，并继续搅拌4小时。然后将混合物冷却到25℃，再搅拌8小时，这导致了固体的析出。收集沉淀的晶体，用20mL乙醇洗涤，并在真空中干燥。9.8克（96%）2的盐酸盐为淡黄色固体。mp.高于300°8（HPLC>98.5%）。[1]

图2 4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐的合成路线

将2-[(2-氨基苯基)氨基]-5-甲基噻吩-3-甲腈(0.171mmol，1.0当量)溶解在乙酸乙酯：甲醇4：1(5.0mL 0.085M)的混合物中。向该混合物中加入一滴浓盐酸。将溶液注入循环器中。以0.8 mL/min的速度将溶液泵过反应器。使用管状反应器，体积为0.3mL，长度为70cm。将管状反应器感应加热到80℃（溶剂温度140℃；5%@800 kHz）。用一个背压调节器（250 psi, 16.7 bar）来补充系统。浓缩反应混合物于真空中。将剩余的固体溶解在甲醇（0.4毫升）中。用乙酸乙酯（10mL）沉淀产物。过滤该产品。用乙酸乙酯洗涤产品三次。[2]

用途

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐是药物分子奥氮平片的相关物质，奥氮平片可用于躁狂症,精神分裂症,精神科疾病的治疗和预防。

核磁数据

1H NMR (400 MHz, MeOD, MeOH = 3.31 ppm): δ = 7.14 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H, H-8), 7.05 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H, H-7), 6.95 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H, H-6), 6.81 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H, H-9), 6.69 (d, J= 1.0 Hz, 1H, H- 3), 2.31 (d, J= 1.0 Hz, 3H, H-1) ppm. 13C NMR (100 MHz, MeOD, MeOH = 49.0 ppm): δ = 164.6 (q, C-10a), 162.4 (q, C-4), 142.6 (q, C-9a), 130.1 (q, C-5a), 130.0 (q, C-2), 129.0 (t, C-8), 126.2 (t, C-7), 124.6 (t, C-6), 122.4 (t, C-3), 121.1 (t, C-9), 109.0 (q, C-3a), 14.9 (p, C-1) ppm.

参考文献

[1] Ye, Ping-Ping et al Organic Preparations and Procedures International, 48(5), 421-423; 2016.

[1] Hartwig, Jan et al Angewandte Chemie, International Edition, 52(37), 9813-9817; 2013.