3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成及其应用

基本描述

3,5-二氯-2-氰基吡啶的CAS号是85331-33-5，分子式是C6H2Cl2N2，分子量是173。熔点是101-103°C，沸点是271.9±35.0°C(Predicted)，密度是1.49±0.1g/cm3，以及酸度系数(pKa)是-4.61±0.10(Predicted)。

图1 3,5-二氯-2-氰基吡啶的结构式。

合成

图2 3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成路线[1]。

以3-氰基吡啶和溴化苄为原料，乙腈为溶剂，于 82℃下加热回流15h后冷却至室温，过滤后得到白色的固体产物(溴化吡啶鎓);再以硼氢化钾为还原剂，水为溶剂，避光且冰水浴条件下搅拌1-3h还原溴化吡啶鎓，后抽滤水洗，得到3,5-二氯-2-氰基吡啶。合成路线如图2所示。

图3 3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成路线[2]。

取2-羟基-6-甲基-3-氰基吡啶33.5g(0.25mol)、二异丙基乙胺35.5g (0.275mol)四正丁基氯化铵，7.0g(0.025mol)和100mL甲苯，磁力搅拌下，控内温＜30℃，缓慢滴加26mL(0.275mol)三氯氧磷，滴加过程稍有冲温，约10min滴毕，而后缓慢升温至60-70℃，GC跟踪反应检测，大约3h结束(GC检测未发现二聚体杂质)。反应结束后，降温至室温，将反应液倾倒入500g 冰水中，淬灭反应，碳酸氢钠水溶液调pH值=7-8，分层，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂，所得粗品采用乙腈和正庚烷重结晶得到精品，真空干燥(300-400Pa，50℃) 4小时，得到精品3,5-二氯-2-氰基吡啶32.4g，GC纯度99.31%。合成路线如图3所示。

应用

3,5-二氯-2-氰基吡啶是一种重要的精细化工中间体，是生产医药、农药和饲料的工业原材料，也可以用于制备维生素B、杀虫剂、强心剂等3,5-二氯-2-氰基吡啶也是工业上合成烟酸和烟酰胺最重要的中间体[3-4]。烟酸和其衍生物烟酰胺同属于维生素B系列的化合物，是一种动物所必需的化学物质，在动物肝肾、牛奶、鸡蛋以及新鲜蔬菜中含量比较多，它主要参与有机物的氧化还原反应，促进新陈代谢，在生活中主要被应用于食品添加剂、饲料添加剂、医药中间体、活性染料、日用化学工业品等[5]。随着人们生活水平的提高以及对动物饲料产品需求的增长，促进了全球烟酸和烟酰胺的快速发展3,5-二氯-2-氰基吡啶的生产也随之得到了发展。此外，3,5-二氯-2-氰基吡啶是一类重要的含氮杂环化合物，具有多种生物活性，在药物合成领域得到广泛研究。许多药物分子以DNA为作用靶点，进入体内代谢产生的中间体和代谢产物与DNA产生相互作用，这是该药物产生药理和毒副作用的主要因素。

3,5-二氯-2-氰基吡啶还可以用于合成医药、农药和橡胶助剂，在农药行业主要用于合成稻田除草剂呱草丹,非常具有发展前景。在医药行业用于合成消化系统药物盐酸乙酞罗沙替丁[6-8]。心血管疾病用药双嚓达莫，神经用药乙酞胺基苯甲酸乙醋和组胺陇受体阻滞药物缓释制剂盐酸乙酞罗沙替丁等[9]。

储存条件

3,5-二氯-2-氰基吡啶储存于阴凉、通风的库房。远离火种，热源。库温不超过30℃，相对湿度不超过80%。包装密封。3,5-二氯-2-氰基吡啶应与氧化剂分开存放，切忌混储。配备相应品种和数量的消防器材。储区应备有合适的材料收容泄漏物。生产设备要求密闭，生产现场需通风良好，操作人员应穿戴防护用具，皮肤可涂擦一些保护性软膏。

生态学毒性

3,5-二氯-2-氰基吡啶对水稍微有危害的，不要让未稀释或者大量产品接触地下水，水道或者污水系统。若无政府许可，勿将3,5-二氯-2-氰基吡啶排入周围环境。

参考文献

[1] Modified alumina adsorbent for adsorption and removal of benzene from chemical wastewater, Beijing Yiqingyuan Environmental Protection Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2018, p. 10pp.

[2] Y. Ding, D. Han, L. Wang, W. Zhang, J. Cheng, Preparation of 3,5-dichloro-2-cyanopyridine, Chongqing Medical and Pharmaceutical College, Peop. Rep. China . 2019, p. 8pp.

[3] D. Gao, Z. Wang, Synthesis method of 3-chloro-5-bromo-2-picolinic acid, Peop. Rep. China . 2016, p. 6pp.

[4] R. Hanselmann, A. Luong, Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof, Akebia Therapeutics, Inc., USA . 2016, p. 308pp.

[5] V. Jurkauskas, Y.C. Jung, T. Kwon, A. Kannan, V.B. Gondi, Manufacturing process for 3,5-dichloropicolinonitrile for synthesis of vadadustat, Akebia Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 71pp.

[6] Q. Lou, L. Wu, L. Lou, Synthetic of 3,5-dichloro-2-cyanopyridine, Hangzhou Huadong Medicine Group Zhejiang Huayi Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China; Weifang Haixin Pharmaceutical Co., Ltd. . 2018, p. 8pp.

[7] M. Luo, Chiral bis(2-(4(S)-benzyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)pyridine) zinc chloride complex with good catalytic performance to Henry reaction of benzaldehyde, Peop. Rep. China . 2013, p. 8pp.

[8] H. Tang, H. Ge, F. Tang, Z. Wang, C. Xia, 3-Hydroxypyridine-2-carboxamide compound as PHD2 inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of renal anemia, Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Group Co., Ltd., Peop. Rep. China; Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. . 2022, p. 37pp.

[9] W. Yu, Preparation of tripod-type ligand as single molecule magnet, Peop. Rep. China . 2017, p. 17pp.