4-氟-2-甲基苯甲酸的合成及其应用

基本描述

4-氟-2-甲基苯甲酸的CAS号是321-21-1，分子式是C8H7FO2，分子量是154.14，熔点是168-172°C(lit.)，沸点是265.6±20.0°C(Predicted)，密度是1.258±0.06g/cm3，以及酸度系数(pKa)是3.86±0.25(Predicted)。

图1 4-氟-2-甲基苯甲酸的结构式。

合成

图2 4-氟-2-甲基苯甲酸的合成路线[1]。

将4-氟-2-甲基苯甲腈（19.8克，150毫摩尔）、KOH（24.3克，380毫摩尔）和水（300毫升）的混合物加热回流两天。然后在冷却的同时用浓HCl酸化混合物。过滤收集产物，用水洗涤滤饼。固体材料在罩中放置几天后干燥。得到20.8g（92%）作为固体材料的4-氟-2-甲基苯甲酸。4-氟-2-甲基苯甲酸，产率为20.8g（92%），1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：2.5（s，3H），7.0-7.2（m，2H），7.9（t，1H），12.8（b，1H）。合成路线如图2所示。

图3 4-氟-2-甲基苯甲酸的合成路线[2-3]。

方法一：向2-溴-5-氟甲苯（10.0g，52.9mmol）在乙醚（100ml）中的冷却（-78℃）溶液中滴加正丁基锂（1.6M己烷溶液，21.2ml，52.9 mmol）。将混合物搅拌5分钟，并缓慢升温至0℃。在搅拌的同时向混合物中缓慢加入干冰（100g，2.27mol），并使其升温至室温16小时。将混合物调节至pH=2，并用乙酸乙酯（3x20ml）萃取。浓缩有机相，所得黄色残余物悬浮于水（100ml）中。用2N NaOH将悬浮液调节至pH＝12，并用乙醚洗涤。然后用2N HCl将水相酸化至pH=2，并用乙醚（3 x 50 mL）萃取。用水洗涤有机提取物，干燥（MgSO4），减压浓缩，得到产物。产率为5.0mg，61%，白色固体4-氟-2-甲基苯甲酸。核磁共振氢谱（400MHz，DMSO-d6）δ为2.53（s，3H），7.06-7.17（m，2H），7.87（dd，1H），12.85（s，1H）。合成路线如图3所示。

 方法二：向装有回流冷凝器和加料漏斗的烧瓶中加入镁（2.6g，106mmol）和四氢呋喃（10ml）。加入2-溴-5-氟甲苯（1.0克，5.3毫摩尔）在四氢呋喃（2毫升）和二溴乙烷（0.04毫升）中的溶液。在55°C油浴中轻轻加热溶液，直到开始剧烈回流。滴加2-溴-5-氟甲苯（9.0g，48mmol）在四氢呋喃（18ml）中的溶液以保持温和回流。添加完成后，将反应混合物在55°C油浴中加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入碎干冰（50 mL）中。让多余的干冰升华。将溶液在乙酸乙酯（100ml）和3%HCl（50ml）之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。以定量产率得到标题化合物4-氟-2-甲基苯甲酸（8.3g）。Rf=0.34（硅胶，5%异丙醇/二氯甲烷）。合成路线如图3所示。

应用

4-氟-2-甲基苯甲酸用于医药、染料载体、增塑剂、香料和食品防腐剂等的生产，也用于醇酸树脂涂料的性能改进[4-5]。另外，4-氟-2-甲基苯甲酸是重要的精细化工中间体，由于其分子结构中活性位点较多，可广泛应用于医药、农药、染料、生物工程、聚酯化合物等的合成[6-8]。我国从20世纪80年代开始研究开发4-氟-2-甲基苯甲酸，除农药领域有所应用外，医药等其他领域均处于起步阶段，且生产规模较小，产能低。随着精细化工产业的日益发展，4-氟-2-甲基苯甲酸作为新型产品，应用范围不断扩大，需求量逐年增长，市场缺口越来越大。因此，开发并优化4-氟-2-甲基苯甲酸的合成工艺，提高产能具有重要意义。4-氟-2-甲基苯甲酸还可用于合成具有三脚架构型的多吡啶类化合物以及高度支化聚合物等，在特殊功能材料等领域有良好的应用前景[9]。具有三脚架构型的多吡啶类化合物通过氮的配位键、氢键、芳环与金属离子配位构建出结构新颖的配合物。此外，该类化合物的侧链可自由翻转形成大小合适的空腔，能够与不同的客体结合，从而可以制备出具有特殊性能的功能材料。

参考文献

[1] S.e. Ammann, G.j. Brizgys, J.s. Cassidy, E. Chin, C. Chou, J.j. Cottell, M. Graupe, C.-i. Hung, K. Kolahdouzan, S.d. Schroeder, N.d. Shapiro, D.g. Shore, S.m. Szewczyk, J.g. Taylor, R. Thomas-tran, N.e. Wright, Z.-y. Yang, S.m. Zipfel, Preparation of substituted benzimidazole derivatives as GLP-1r modulating compounds, Gilead Sciences, Inc., USA . 2021, p. 832pp.

[2] M.A. Elhemely, A.A. Belgath, S. El-Sayed, K.K. Burusco, M. Kadirvel, A. Tirella, K. Finegan, R.A. Bryce, I.J. Stratford, S. Freeman, SAR of Novel 3-Arylisoquinolinones: meta-Substitution on the Aryl Ring Dramatically Enhances Antiproliferative Activity through Binding to Microtubules, J. Med. Chem. 65(6) (2022) 4783-4797.

[3] Y. Enomoto, D. Shikama, H. Kondo, K. Toyabe, Y. Muramatsu, T. Matsuda, A. Takanesawa, S. Abe, S. Mukawa, Preparation of 3-(pyrazol-1-yl)benzoic acid amide derivatives and pest control agents containing them, Kumiai Chemical Industry Co., Ltd., Japan . 2021, p. 241pp.

[4] Q. He, N. Chatani, Palladium-Catalyzed Site-Selective [3+2] Annulation via Benzylic and meta C-H Bond Activation, Angew. Chem., Int. Ed. 60(10) (2021) 5189-5192.

[5] D. Liu, P. Zhao, J. Liu, L. Zhuang, F. Zhang, X. Zhang, C. Song, S. Liu, J. Li, Preparation of substituted imidazolidine-2,4-diones as ADAMTS inhibitors, Eternity Bioscience Inc., USA . 2021, p. 224pp.

[6] J. Liu, M.B. Plewe, M.R. Lee, X. Han, L. Chen, C. Zhang, J. Wang, Preparation of hetero-bifunctional compounds as protein degraders, Cullgen Shanghai , Inc., Peop. Rep. China . 2021, p. 498pp.

[7] G. Luo, J. Chen, C.D. Dzierba, D.B. Frennesson, J. Guo, A.C. Hart, X. Hu, M.C. Mertzman, M.R. Patton, J. Shi, S.H. Spergel, B.L. Venables, Y.-J. Wu, Z. Xiao, M.G. Yang, Preparation of triazolopyridinyl compounds as kinase inhibitors for the treatment of diseases, Bristol-Myers Squibb Company, USA . 2022, p. 171pp.

[8] H.P. Shunatona, G.P. Shearn-Nance, S.A. Mitchell, J. Buell, Bifunctional degraders of hematopoietic progenitor kinase and therapeutic uses thereof, Nurix Therapeutics, Inc., USA; Gilead Sciences, Inc. . 2021, p. 266pp.

[9] K. Tanaka, S. Sakurai, Y. Enomoto, K. Toriyabe, H. Arai, Y. Nakane, T. Matsuda, A. Takanezawa, S. Koike, S. Kitahara, S. Mukawa, Preparation of 3-alkoxybenzoic acid amide derivatives as active ingredients of pest control agents, Kumiai Chemical Industry Co., Ltd., Japan . 2021, p. 1505pp.