高纯度依帕司他的精制方法

背景技术

依帕司他（Epalrestat)，化学名5- [ (1Z，2E) -2-甲基-3-苯基-2-亚丙烯 基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，依帕司他是由日本小野药品工业株式会社研制开发，于1992年在日本首次上市， 商品名为Kinedak，批准用于治疗糖尿病性神经病变。

糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病，随着人们生活水平逐渐提高，糖尿病的 发病率有增长的趋势，但目前尚无特效的治疗药物。糖尿病性神经病变是糖尿病病症常见 的而且是较早出现的并发症之一，对病人的生活质量有很大的影响。一般认为，糖尿病性神 经病变是与醛糖还原酶作用有关，而依帕司他（Epalrestat)是一种醛糖还原酶抑制剂，对 人体晶状体、坐骨神经和红细胞中的山梨醇有强的抑制作用，临床上用于防治糖尿病并发 的末梢神经障碍症、震动感觉异常、心搏异常等并发症。

依帕司他的纯度，影响上市药品的质量和安全性，因此依帕司他的精制是生产过 程中的关键步骤，目前报道较多的是通过多种溶剂对依帕司他粗品进行重结晶。

中国专利《一种高纯度依帕司他的制备方法》（公开号：CN 102516197 A)公布的 依帕司他精制方法为：1、将依帕司他粗品用98%甲酸溶解，加热回流，热滤，降温至49°C过 滤，干燥，即得依帕司他粗精品。2、依帕司他粗精品用异丙醇溶解，加热回流，热滤，降温至 30°C，过滤，即得依帕司他精制品。此精制方法需两次重结晶，收率较低，且需热滤，加大了 操作难度，所得终产品纯度较低。

由冯建鹏、祝传宝、张虎跃、王伟所写的《高纯度依帕司他的制备方法》、编号为 1007-1865(2012) 11-0041-02的文献中报道了依帕司他的精制方法为：1、将依帕司他粗品 溶于93%乙酸（使用前新配置），加热搅拌回流，热滤，避光条件下自然析晶，45~50°C后 抽滤，滤饼依次用纯化水和少量乙醇洗涤，干燥即得依帕司他粗精品。2、粗精品用四氢呋喃 溶解，加热搅拌回流，热滤，避光条件下自然析晶，30~35°C后抽滤，滤饼依次用纯化水和 少量乙醇洗涤，干燥即得依帕司他精制品。此精制方法也需两次重结晶，所用溶剂量较大， 收率较低，且需热滤，加大了操作难度，所得终产品纯度较低。

综上所述，现有技术中依帕司他的精制方法均存在以下不足：需要两次重结晶，且 需要热滤，操作难度大，而得到的终产品纯度和收率较低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，用简便的操作、简单易得的溶剂制备出 高纯度的依帕司他，能够降低原料药中相关物质以及其他杂质的含量，提高产品的质量。本发明提供了一种高纯度依帕司他精制方法，所述精制方法如下：

将依帕司他粗品加入到良溶剂中，于IKTC下避光、搅拌回流溶解，溶解后，向其中 加入不良溶剂，保温静置析晶、抽滤，滤饼用不良溶剂洗涤1次，60°C干燥，即得依帕司他终 产品。

本发明提供的依帕司他精制方法中，所述良溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或 1，4-二氧六环中的一种或几种，优选1，4-二氧六环；所述的依帕司他粗品与良溶剂的质量 比为I :1. 0~2. 5,优选1 :1· 5 ;

所述不良溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或水中的一种或几种溶剂的混合溶剂，优选甲醇 与水的混合溶液；良溶剂与不良溶剂的体积比为1 : (3~6)，优选1 :4。具体地，1，4-二氧 六环与甲醇水溶液的体积比为1 : (3~6)，优选1 :4,所述的甲醇水溶液中甲醇与水的体积 比为6:1~1:1，优选4 :1。

所述析晶温度为20~40 °C，优选35~40 °C。

所述抽滤温度为20~40°C，优选30~35°C。

所述依帕司他终产品收率不低于80%，纯度不低于99. 5%。

与现有技术相比，本发明提供的高纯度依帕司他精制方法，具有如下优点：

1)操作方便，仅需一次重结晶过程，且无需在重结晶过程中采用热滤的方法进行 除杂；

2)重结晶所使用的溶剂单一，溶剂量小，所得产品纯度高。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。技术人员在本发明所公开 内容的指导下，在不背离发明精神的主旨和前提下，可以对本发明进行修饰和改进，这些都 将落入本发明的范围之内。

向5000ml三颈瓶中加入500g依帕司他和750ml 1，4_二氧六环，IKTC下避光回 流搅拌使溶解，溶解后继续向其中加入3000ml的80%甲醇水溶液，搅拌5min后于35~ 40 °C下静置3~5h，30~35 °C下抽滤，滤饼用少量80 %甲醇水溶液洗涤1次，60 °C下干燥， 称重，得416. 5g依帕司他，纯度99. 744%，收率86. 3%。