4-氯吡啶-2-甲酰胺的制备及其应用

基本描述

4-氯吡啶-2-甲酰胺的CAS号是99586-65-9，分子式是C6H5ClN2O，分子量是156.57。熔点是148-152，沸点是298.1±25.0°C(Predicted)，密度是1.381±0.06g/cm3(Predicted)以及酸度系数(pKa)是14.49±0.50(Predicted)。

图1 4-氯吡啶-2-甲酰胺的结构式。

合成

图2 4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成路线[1-2]。

步骤1：4-氯吡啶-2-羧酸甲酯（2）。将无水DMF（3 mL）在40°C氮气下滴加到亚硫酰氯（50 mL）中。在20分钟内将吡啶酸（1，10.00g，81.23mmol）分小部分加入混合物中。将所得混合物缓慢加热至回流，在此期间发生剧烈的SO2析出。回流16小时后，将溶液冷却至室温，用甲苯（30ml）稀释，并真空浓缩。这个过程重复了两次。然后将所得黄色固体在0℃下缓慢加入甲醇中。将悬浮液在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。残留物溶于饱和NaHCO3水溶液（200ml）中，并用乙酸乙酯（3×100ml）萃取。合并的萃取物用水（300ml）和盐水（300 mL）洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，用硅胶DCVC纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷（20:80至10:90，v/v）逐步梯度洗脱。产物分离为米色固体（7.66g，55%）。Mp 58 59°C（照明Mp 58 59.5°C）。13 1H NMR（400 MHz，DMSO-d 6）：δ8.66（dd，J=4.8，0.4 Hz，1H），8.14（dd，J=2.0，0.4Hz，1H），7.50（dd，i=5.2，2.0 Hz，1小时），4.03（s，3H）。13C NMR（100MHz，DMSO-D6）：δ164.6、151.7、149.5、144.5、127.8、125.3和53.2。

步骤2：将上述产物（2.500g，14.57mmol）研磨成细粉末，并在35℃下在浓氢氧化铵（40ml）中搅拌1小时。然后将悬浮液在冰浴中冷却。过滤固体并用水洗涤。2.033g（89%）白色粉末形式的4-氯吡啶-2-甲酰胺。Mp 160 161°C（照明Mp 162 163°C）。151H NMR（400MHz，DMSO-D6）：δ8.48（dd，J=5.2，0.8Hz，1H），8.22（dd，J=2.4，0.4Hz，1H），7.80（br，1H）、7.46（dd，i=5.1，2.0Hz），5.99（br.1H）。13C NMR（100MHz，DMSO-D6）：δ165.2、152.5、150.6、144.9、126.8、122.5。合成路线如图2所示。

图3 4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成路线[3-4]。

步骤1：向搅拌中缓慢加入无水DMF（25ml），以使反应温度保持在40-50°C的速率加入SOCl2（125ml）。在30分钟内分批加入吡啶-2-羧酸（25g，0.2工具），将所得混合物加热回流16h，在此期间沉淀出黄色固体。冷却至室温后，用甲苯（80ml）稀释混合物并浓缩。这个过程重复了三次。将所得干燥残余物用甲苯洗涤并减压干燥，得到4-氯-吡啶-2-羰基氯，其在下一步骤中使用，无需纯化产率（27.6g，79%）。

步骤2：以反应温度保持在40-50°C的速率向搅拌无水DMF（25ml）中缓慢加入SOCl2（125ml）。在30分钟内分批加入吡啶-2-羧酸（25g，0.2工具），将所得混合物加热回流16h，在此期间沉淀出黄色固体。冷却至室温后，用甲苯（80ml）稀释混合物并浓缩。这个过程重复了三次。将所得干燥残余物用甲苯洗涤并减压干燥，得到4-氯-吡啶-2-羰基氯，其在下一步骤中使用，无需纯化。实施例A25：使用类似于实施例A22的程序，通过用NH3代替MeNH2，制备4-氯吡啶-2-甲酰胺。1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.59（d，J=5.2Hz，1H），8.18（br s，1H），8.00（d，J=2.0Hz，1h），7.79（br s，1h）和7.72（dd，J=5.2，2.0hz，1h）；MS（ESI）m/z:157.0（m+H+）。合成路线如图3所示。

应用

4-氯吡啶-2-甲酰胺具有活泼的反应性和特殊的溶解能力，可用作有机合成原料，纸张处理剂，纤维工业的柔软剂，动物胶的软化剂，还用作测定大米中氨基酸含量的分析试剂[5-7]。在有机合成中，医药方面的用途居多，在农药、染料，颜料，香料，助剂方面也有很多用途[8]。此外，4-氯吡啶-2-甲酰胺还用于分离氯硅烷、提纯油脂等。4-氯吡啶-2-甲酰胺可发生多种反应，除了由三个氢参与反应外，还可以进行脱水，脱CO，引入氨基，引入酰基和环合等反应[9-10]。

参考文献

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