N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成及其应用

基本描述

N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的CAS号是87691-27-8，分子式是C10H17NO5，分子量是231.25。熔点是146°C(D)(lit.)，比旋光度是-50º(c=0.67,MeOH)，沸点是390.9±42.0°C(Predicted)，密度是1.312±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是3.80±0.40(Predicted)。脯氨酸衍生物N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸是一类可应用于医药、农业和化学等领域的重要有机官能化合物[1]。此外，N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸在不对称合成中间体及有机催化剂的应用中展现出巨大的潜力。

图1 N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的结构式。

合成

图2 N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成路线[2-3]。

方法一：将市售（Aldrich）化合物6（525mg，4mmol）溶于水（10mL）和THF（5L）中。加入NaOH（水溶液）使pH值为9-10。将Boc酸酐（959mg，4.4mmol）溶解在THF（2ml）中并滴加至反应中。用NaOH（水溶液）将反应保持在pH 9-10。完成后，用稀HCl（水溶液）将反应酸化至pH为3，并用EtOAc（2x）萃取。有机提取物经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到Boc保护的脯氨酸（化合物6a）。该固体用己烷（3x）洗涤并在高真空下干燥，得到中间体。固体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸，产率（882mg，95%）。合成路线如图2所示。

方法二：（2S，4S）-1-（叔丁氧羰基）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸在THF（26.7ml）和水（13.3ml）中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯（7.14g，32.7mmol）和氢氧化钠（2.0N，22.9ml，45.8mmol），混合物在室温搅拌过夜。然后向混合物中加入10%柠檬酸（50ml），随后加入EtOAc并用水和盐水萃取。将有机提取物干燥、过滤并浓缩。5.31g（77%）标题化合物N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸。MS（ESI）m/z 232（m+H）+。合成路线如图2所示。

 图3 N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成路线[4]。

165ml THF/MeOH/水的3:1:1混合物中的溶液中加入LiOH。H2O（0.51g，12.24mmol）。将所得非均相反应在室温下搅拌14小时，此时将反应浓缩至其原始体积的1/5，然后用6M HCl（水溶液）酸化。然后用20ml盐水稀释该水溶液，并用DCM（4×50ml）提取。合并有机洗涤液，用盐水洗涤一次，干燥（Na2SO4），过滤，真空浓缩，得到N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸产物。合成路线如图3所示。

 图4 N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成路线[5]。

步骤1：:将环内酯（72）（2.1克，9.8毫摩尔）溶于干甲醇（100毫升）中。向溶液中加入叠氮化钠（2.34g，36mmol）。将反应混合物在45℃下加热过夜。蒸发粗反应混合物后，通过硅胶柱色谱纯化所得油，得到N-Boc-顺式-4-羟脯氨酸甲酯（73）（1.3g，54%）。N-Boc-顺式-4-羟脯氨酸甲酯（73），产率（1.3g，54%）。

步骤2：N-Boc-顺式-4-羟脯氨酸甲酯（73）（1.3克，5.3毫摩尔）溶于乙醇（20毫升）。向溶液中加入2N NaOH水溶液（5.3ml，10.6mmol）。反应在4小时后完成，并用10%柠檬酸酸化。蒸发乙醇，用乙酸乙酯/水萃取回收最终产物。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸（74）（960mg，78%）。N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸（74），产率（960mg，78%）。合成路线如图4所示。

应用

非天然氨基酸N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸作为一类非常重要的有机小分子，常用于修饰肽的合成，提高对蛋白水解酶降解的抵抗力、调节生物活性肽以及不对称手性诱导剂的物理和生化特性[6-7]。在具有生物活性N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸中的特定位点引入硅原子会造成化合物轻微的物理和电子效应的变化，这种被称为“硅取代”的过程可以提高代谢稳定性，引起替代键极化、亲脂性和键角的变化等[8-9]。

参考文献

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[7] X. Liu, A.F. Kalogeropulou, S. Domingos, N. Makukhin, R.S. Nirujogi, F. Singh, N. Shpiro, A. Saalfrank, E. Sammler, I.G. Ganley, R. Moreira, D.R. Alessi, A. Ciulli, Discovery of XL01126: a potent, fast, cooperative, selective, orally bi-oavailable and blood brain barrier penetrant PROTAC degrader of leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2), ChemRxiv  (2022) 1-27.

[8] K.R. Lynch, Y. Kharel, W.L. Santos, R.G. Fritzemeier, A.N. Peralta, Preparation of oxadiazoles as inhibitors of spinster homolog 2 (SPNS2) for use in therapy, University of Virginia Patent Foundation, USA . 2022, p. 136pp.

[9] J. Xu, C. Peng, B. Yao, H.-J. Xu, Q. Xie, Direct Deoxyfluorination of Alcohols with KF as Fluorine Source, J. Org. Chem. 87(9) (2022) 6471-6478.